衰老是人类生命过程中不可避免的过程，这个过程伴随着多个器官的功能退化，对我们身体的“司令官”—大脑而言，衰老也是一系列神经退行性疾病发生的“罪魁祸首”，是限制人类寿命的关键性因素^[1]。

衰老的病理特征之一是组织特异性干细胞的再生潜能下降，其中小鼠骨骼肌干细胞的再生能力就有随年龄逐渐下降的趋势^[2]。2005年，Irina等人通过连体共生手术将2-3月龄的年轻小鼠和19-26月龄的年老小鼠共生在一起后，老年小鼠的骨骼肌细胞再生能力显著的得到了提高（图1）^[3]。这说明与年龄相关的干细胞潜能下降可以通过微环境的改变调节^[3]。

图1: 连体共生术后，老年小鼠肌细胞再生能力显著增强 ^[3]

Tips：关于连体共生（parabiosis）手术：parabiosis意思是“在旁边生活”，是一种生理学研究常用的实验室技术。是通过外科手术的方式，将两只动物缝在一起，形成体液、血液交互，形成一个共享的生理系统，从而达到共生的目的。在衰老、肥胖、干细胞研究、组织再生、器官移植领域都有应用。（图2）。

图2：parabiosis共用循环系统 ^[4]

对中枢神经系统而言，衰老导致的认知能力下降也是衰老导致的棘手问题之一。为了解决衰老过程中导致的认知障碍，Saul等人发现将3月龄年轻小鼠和18月龄小鼠共生在一起后（图3），老年小鼠与学习和记忆相关的脑区 -- 海马齿状回中树突棘数量显著增多，而且长期增强效应（Long term potentiation，LTP）高于基线，这意味着在将年老小鼠和年轻小鼠共生在一起后，年老小鼠的突触可塑性得到显著改善（图4）^[5]。直接将3月龄年轻小鼠的血浆通过尾静脉注射到18月龄老年小鼠后，放射臂水迷宫实验和条件性恐惧记忆实验结果显示，给予年老小鼠年轻小鼠血浆处理使年老小鼠的学习记忆能力得到了显著改善，它好像变“年轻”了（图5）^[5]。

图3: 分别将年老-年老小鼠和年老-年轻小鼠共生在一起

图4: 和年轻小鼠共生的年老小鼠海马齿状回中有更多的树突棘，且LTP高于对照组

图5: 放射臂水迷宫实验和条件性恐惧记忆显示，尾静脉注射年轻小鼠血浆的年老小鼠学习记忆能力显著增强

那到底是什么原因使得老年小鼠呈现出了“返老还童”的现象呢？这可能是由于年轻小鼠和年老小鼠血浆中的组成成分不同，年轻小鼠血浆中含有更多的“年轻因子”，而年老小鼠血浆中包含更多的“促衰老因子”。Gan等人发现年轻小鼠血液中有更多的可促进突触功能的thrombospondin-4(THBS4) 和 SPARC-like protein 1 (SPARCL1)，并且SPARCL1还会促进NMDA受体介导的突触活动^[6]。Yousef等人则发现老年小鼠血浆中有更多的炎症性细胞因子，这类因子会使大脑血管内皮细胞上vascular adhesion molecule 1 (VCAM1)基因表达上调，进而介导内皮细胞炎症反应并激活小胶质细胞，阻碍神经发生^[7]。

基于年老小鼠和年轻小鼠连体共生手术及血浆移植使得年老小鼠认知功能恢复的现象，通过血浆移植治疗阿尔兹海默症的临床实验也在紧锣密鼓地进行中。医生们通过静脉将18-30岁男性志愿者的新鲜冰冻血浆（每次250ml，每周一次，共四周）注射给阿尔兹海默症患者，并对其治疗效果进行评估，但结果显示，经年轻志愿者血浆治疗的病人眩晕、头痛等症状的改善并不像在小鼠模型上改善的那么明显（图6）^[8]。这说明将小鼠模型观察到的现象应用于临床还有很长的路要走，为此研究者们也还在进行进一步的探索。

图6: 血浆移植在人类阿尔兹海默症患者中治疗效果并不显著

唉，要实现真正意义上的“返老还童”和“长生不老”，还真是道阻且长啊！

[1] Kang S, Moser V A, Svendsen C N, et al. Rejuvenating the blood and bone marrow to slow aging-associated cognitive decline and Alzheimer's disease [J]. Commun Biol, 2020, 3(1): 69.

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[3] Conboy I M, Conboy M J, Wagers A J, et al. Rejuvenation of aged progenitor

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[4] Eggel A, Wyss-Coray T. A revival of parabiosis in biomedical research [J]. Swiss Med Wkly, 2014, 144(w13914).

[5] Villeda S A, Plambeck K E, Middeldorp J, et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice [J]. Nat Med, 2014, 20(6): 659-63.

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[8] Sha S J, Deutsch G K, Tian L, et al. Safety, Tolerability, and Feasibility of Young Plasma Infusion in the Plasma for Alzheimer Symptom Amelioration Study: A Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Neurol, 2019, 76(1): 35-40.