根据2016年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类标准，脑膜瘤被分为WHO I-III共三个级别，包括15种病理亚型。其中，乳头型、横纹肌样型和间变型归属于WHO III级脑膜瘤[1]。乳头型脑膜瘤存在如下病理学特征：超过50%的肿瘤组织表现为血管周围呈现出假乳头样的生长模式[2]。乳头型脑膜瘤复发率和病死率较高，临床特征常表现为“脑组织侵袭”，这与其假乳头样生长模式密切相关[3-6]。目前乳头型脑膜瘤的标准治疗方案仍以手术切除为主，术后可进行辅助放疗。然而，大多数乳头型脑膜瘤患者在接受全切手术和辅助放疗后仍存在较大复发风险，少部分病例甚至可出现远处转移，其中，肺是最常见的转移器官[5,7]。近期研究发现，WHO III级脑膜瘤的另一种亚型，横纹肌样脑膜瘤的肿瘤细胞排列也常呈假乳头样，提示乳头型脑膜瘤和横纹肌样脑膜瘤可能存在潜在的组织学和分子遗传学联系[4]。目前已知横纹肌样脑膜瘤中存在BAP1基因的高频突变[8,9]。而与乳头型脑膜瘤密切相关的突变基因还不确定，原因是其发病率较低，难以获得可用于基因组分析的肿瘤组织。近期有研究发现乳头型脑膜瘤中存在PBRM1基因高频突变[10]，本文将简单介绍PBRM1基因异常及其与乳头型脑膜瘤的相关性。
PBRM1基因位于3号常染色体（3p21），与BAP1基因位置相邻，由37个外显子组成。其编码的BAF180蛋白，是SWI/SNF染色质复合物的一个亚基[11]。SWI/SNF染色质复合物是基因表达的主要调节因子，可通过ATP催化酶亚基水解ATP释放的能量干扰组蛋白与DNA接触，驱动核小体运动以调节染色质结构[12]。该复合物可根据亚基组成分为BAF复合物和pBAF复合物，这两种类型不同的亚基组成为BAF复合物包含BAF250a（ARID1A）或BAF250b（ARID1B）亚单位；PBAF复合物则包含BAF180（PBRM1）和BAF200（ARID2）亚单位（图1）。作为PBAF独有的亚基，BAF180可为复合物提供功能特异性。BAF180含有六个与乙酰化组蛋白结合的串联溴结构域，两个介导蛋白质相互作用的溴相邻同源（BAH）结构域，以及一个结合核小体DNA的高迁移率基团（HMG）结构域。根据这些结构域的功能，BAF180可以将PBAF复合物招募到特定的LOC55结构域。与BAF180的特定功能一致的是，BAF180的D黑素同源物PB也被发现独立于BAP复合体指导特定的细胞过程[13]；近期研究表明，BAF180在着丝粒的凝聚过程中也起到重要作用，缺乏PBRM1的细胞DNA损伤会导致细胞动态的染色质不稳定[14]。
图1. 基于Kadoch等人提出的模型设计了BAF和PBAF SWI/SNF复合体
PBRM1突变在人类癌症中并不常见，据以往报道，其主要发生于肾透明细胞癌中。20-40%的肾透明细胞癌（CcRCC）中存在PBRM1基因突变。在最常见的肾癌组织学类型中，PBRM1基因突变频率仅次于VHL基因突变[15,16]。PBRM1基因和肾透明细胞癌中另外三个最常见的突变基因（即VHL、BAP1和SETD2）都是二次打击学说中的抑癌基因，这四个基因都位于3号染色体短臂上的43-Mb区域，研究表明，90%的肾透明细胞癌都存在该区域的缺失。编码SWI/SNF复合体另一个蛋白成分的SMARCC1基因也位于该区域，但尚未有报道SMARCC1基因在肾透明细胞癌中发生突变。BAP1抑癌基因编码的BRCA1相关蛋白-1（BAP1）通过去泛素酶参与双链断裂修复。PBRM1突变和BAP1突变在肾透明细胞癌中往往不同时存在（但PBRM1突变并不排除VHL或SETD2突变），归因于这些基因功能冗余或者合成致死性。除了在肾透明细胞癌中，PBRM1基因在葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤和胆管癌中也被发现存在突变。PBRM1突变的肿瘤基因表达谱中，缺氧特征基因集表达上调。而BAP1突变的病例，多梳抑制复合物2（PRC2）靶基因的表达降低[17]。PBRM1和BAP1基因突变状态决定了具有不同临床结果的肾透明细胞癌亚型，即高危BAP1突变组和低危PBRM1突变组[18]。
这个案例是应用二代测序技术将基因组学研究与临床数据相结合的典范。
Williams, et al. [10]收集了8例乳头型脑膜瘤和22例具有局灶乳头样特征的脑膜瘤组织样本，对这些样本和500多例其他类型的脑膜瘤样本进行基因组测序和分析。结果显示，在这30例具有乳头样特征的脑膜瘤中，发现11例存在PBRM1基因双等位基因失活（图2）。而在其他562例无乳头样形态的病例中，仅有5例存在PBRM1基因突变，表明乳头状特征与PBRM1基因突变之间存在相关性。此外，PBRM1基因突变的脑膜瘤存在如下临床特征：患者大多为女性，中位年龄51岁，肿瘤多位于幕上。另外，与肾透明细胞癌不同的是，在PBRM1突变的脑膜瘤中，PBRM1与BAP1突变频繁重叠。这种现象在Williams, et al. [10]报道的562例脑膜瘤队列中得到证实。在17例BAP1突变/PBRM1野生型患者中，有13例具有横纹肌样组织学特征。在19例具有乳头状组织学特征的PBRM1野生型脑膜瘤中，有两例合并BAP1基因突变。这表明，BAP1突变多见于横纹肌样脑膜瘤中，而PBRM1突变更多见于乳头型脑膜瘤[20]。在肾透明细胞癌患者中，部分PBRM1基因突变的患者，在接受PD-1抑制剂治疗后生存率可显著提高[14]。
图2. 脑膜瘤病例中发现的PBRM1截断突变示意图
PBRM1基因突变在乳头型脑膜瘤中存在高频突变。我们期待相关的基础及临床转化研究会给患者带来新的治疗希望。
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任磊豪
复旦大学附属华山医院脑膜瘤团队，导师：宫晔教授。研究方向为复发和恶变脑膜瘤的分子作用机制。
汪戴军
复旦大学附属华山医院神经外科博士，研究生导师：宫晔教授。研究方向为复发/恶性脑膜瘤的基础及临床研究。
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