大面积半球性脑梗死（large hemispheric infarctions，LHIs）患者存在高致死率和致残率。20世纪初期，Harvey Cushing将原发性和继发性脑损伤描述为发生在颅脑外伤后的即刻损伤期（血管直接损伤）、中间清醒期（通常有一段意识清醒期）和晚期（发生脑水肿）阶段。在LHI中也可见到类似的进展，定义为影响大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）全部或大部分区域的缺血性卒中，有或没有累及大脑前动脉或大脑后动脉供血区域。

恶性MCA梗死一词首创于1996年，用于描述具有特征性症状和可预测临床病程的严重大脑半球性综合征。包括偏瘫、头眼歪斜、意识进行性下降、瞳孔扩张和颅内压增高。估计大面积MCA梗死占缺血性卒中的比例高达10%。人们已经认识到，占位效应导致中线结构的水平移位，特别是松果体，将导致意识水平下降。脑水肿的占位效应在卒中后2-5日内进展，并且明显增加脑疝风险，是LHI后第一周内死亡的首要原因。如果没有手术干预，这类卒中患者的死亡率为40-80%，并且许多幸存者严重残疾。除了梗死本身引起的神经元死亡造成的直接损伤，还存在由细胞毒性和血管源性脑水肿引起的非梗死脑组织受累，从而引起继发性脑损伤，这也是大面积卒中总体发病率和死亡率居高不下的原因之一。

目前已知研究表明，脑卒中及创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）行去骨瓣减压术可降低颅内压，改善同侧及对侧半球的灌注和血流。这些发现带来的问题是，这些变化是否会降低临床死亡率和改善患者的功能结局。对于TBI，减压手术可能降低死亡率，但DECRA和RESCUE-icp试验研究显示，去骨瓣减压手术似乎增加了不良功能结局事件的发生。这些在TBI中的发现表明，去骨瓣减压术会导致其他的病理生理变化，包括但不限于手术本身的并发症，这可能会抵消降低颅内压和改善脑灌注所带来的益处。考虑到缺血性卒中是一个完全不同的病程，去骨瓣减压手术在临床结局上是否与TBI相似仍是未知。

在这里，我们将重点讨论去骨瓣减压术在大面积半球性缺血性卒中的应用。在过去的20年里，许多关于这个主题的随机对照试验已经发表。在这篇专题综述中，我们将对文献进行总结和分析，讨论当前的治疗指南，并指明未来对于LHI的管理方向。

确定恶性脑肿胀的预测因素以及哪些因素最可能受益于减压手术一直是人们关注的焦点。特别是在不易提供神经外科或神经重症护理服务的医疗中心，这些决定因素将有助于疾病的分类和处理。目前已经研究的预测因素包括临床、影像学和实验室特征。研究者们开发出了不同复杂程度及使用难易程度不同的各种风险评分，如Kasner风险指数、DASH、EDEMA和MBE评分等（表1）。然而这些风险评分并不能确定哪些患者需要减压手术治疗，但可以潜在地补充手术风险/受益分层的其他因素。值得注意的是，正如其他任何预测模型一样，变量越多的模型预测效能越好，使用难度越高。

表1. 预测半球梗死后恶性脑水肿发展的4个风险评分总结

基于观察性研究的结果发现，某些影像学特征与恶性脑肿胀的发展相关。对于CT来说，包括超过一半的MCA区域的早期CT低密度、血管造影上颈动脉T分叉处闭塞、对侧血流代偿差、梗死体积>220mL及卒中发作后24-48小时内的中线移位>3.7-5mm。对于MRI来说，病变体积在前6小时内≧80mL，与对侧半球相比，表观扩散系数<80%；和DWI图像上梗死体积>145mL。当患者有向CT及MRI转运的困难时，经颅彩色双功能超声也可以作为评估脑肿胀及中线移位的工具。经颅彩色多普勒超声对中线移位的评估似乎与CT检查具有较好的相关性。此外，经颅多普勒测量的脉搏指数升高已被证明与颅内压增加和中线移位相关。

既往研究者发现并在上述一些风险评分中增加血清生物标记物，包括血糖水平、白细胞和红细胞计数、血小板计数、血红蛋白、国际标准化比值、纤维蛋白原、肌酐、C反应蛋白和S-100B。但这些标记物并没有被明确地证明与恶性脑肿胀相关。

经典的减压手术方法为额颞顶大骨瓣减压术。于耳后或耳前作一个反问号状的切口，将颞肌和皮瓣回拉显露颅骨。通过钻孔及铣刀实现前后长度至少12-13 cm，上下长度至少9cm的骨瓣（图1）。显露中颅窝底，完成骨窗减压后，切开硬脑膜，最后重新将硬脑膜用颅周组织或异体移植物松弛地缝合。对于那些可能需要二次手术的患者，如大面积梗死的年轻患者，若颅骨和硬脑膜的减压不足，则可从颞叶切除中获益，但切除梗死组织本身在去骨瓣减压术中并不常规进行。

 图1. 大骨瓣减压术的示意图

大骨瓣减压术的并发症：

大骨瓣减压术后并发症分为早期及晚期。若骨瓣的大小去除不理想，脑组织受到剪切损伤可能诱发脑外疝，颅骨边缘的脑静脉受到撞击可能导致出血（通常是脑实质出血）。其他并发症包括感染（如脓肿、浅表切口感染和脑膜炎）、癫痫、环钻综合征和可能需要手术干预的脑脊液紊乱。卒中后5年内的癫痫患病率为7.5-11.5%；而那些进行大骨瓣减压术的患者中，患病率则高达61.1%。环钻综合征，又被称为皮瓣凹陷综合征，为一种新的神经系统症状（最常见的为运动、认知和语言障碍），与去骨瓣减压部位皮肤的凹陷有关，可通过颅骨重建得到改善。在某些病例中，可能发生反常性脑疝（疝出部位远离颅骨去除一侧）。即刻的治疗措施包括垂头仰卧位和停止脑脊液分流（如夹住脑室外引流管），最终的治疗为颅骨重建。该综合征背后的病理生理学机制尚不明确，所提出的机制为外部大气压在颅骨缺失的情况下直接传递到脑实质，形成压力梯度导致血液和脑脊液减少。脑脊液紊乱并发症，如交通性脑积水和脑脊液积聚在硬膜下、硬膜外和颅外腔隙中可产生占位效应和移位，导致切口裂开影响愈合，增加了感染风险，有时需要永久性的脑脊液分流。约5-15%的去骨瓣减压术患者接受了脑室-腹腔分流手术。

颅骨成型术：

在脑水肿消退后，大骨瓣减压术后的患者需要进行颅骨重建治疗。颅骨成形术可使用自体骨或异体植入物，如钛或聚甲基丙烯酸甲酯。对于自体颅骨成形术的骨瓣，需要保存在−80°C或更低的冰箱中，或植入患者腹部的皮下脂肪中。目前的研究表明，颅骨成形术本身并发症发生率相对较高，约15%-35%，多达四分之一的患者需要二次手术。二次手术最常见的原因是感染、骨吸收和轴内/外血肿。缺血性卒中后颅骨成形术的最佳时机仍有待商榷，目前为止还没有前瞻性随机试验。尽管一些已发表的研究关注早期和晚期颅成形术的影响，但是对于早期和晚期时间的定义是可变的。早期颅骨成形术主要定义为去骨瓣减压术后8-12周内进行，晚期则为减压术后8-12周后进行。早期颅骨成形术的并发症发生率较高，特别是在脑室-腹腔分流的患者中，但仍需要进一步的研究。早期或晚期颅骨成形术后的并发症类型基本相同，包括硬膜下或硬膜外血肿、感染和切口愈合障碍。

在LHI中，学者们除了研究内科药物治疗的最大限度外，还对大骨瓣减压术的效用和益处进行了探索，包括在过去20年中纳入了365例患者的8项随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）。但是这些试验在多个因素中存在差异，包括手术时间、年龄范围、医疗管理的标准化以及对良好结局的定义（根据不同研究，mRS评分分别为0-3或0-4分）。最常见的研究结局包括6个月或12个月时的死亡率和功能结局。表2列出了8项RCT，以及一些纳入和排除标准、首要结局和首要发现。8个试验中有3个只入组60岁以下的患者。8项RCT中的6项只纳入卒中前mRS评分为0-1分的患者。所有试验都受到住院期间无盲法的限制，大多数试验也受到随访评估中无盲法的限制（除了DECIMAL（Decompressive Craniectomy in Malignant MCA Infarction）试验、HeADDFIRST试验及Zhao等人的研究）。所有大骨瓣减压试验的入组人数都很少，除了DECIMAL、DESTINY（Decompressive Surgery for the Treatment of Malignant Infarction of the Middle Cerebral Artery）和HAMLET（Hemicraniectomy After Middle Cerebral Artery Infarction With Life-Threatening Edema Trail）试验进行了汇总分析外，另有研究进行了荟萃分析。

死亡率：

无论试验设计如何，RCT的总体结果显示，大骨瓣减压术降低了恶性MCA梗死的死亡率。提供了12个月死亡率数据的研究显示（除了HeADDFIRST和HeMMI），手术组106/151（70.2%）的患者在第12个月时存活，而药物保守治疗组患者为47/163（28.8%，P<0.00001）,绝对风险降低了41.4%，需治数（number needed to treat，NNT）为2.4。在单独的试验中，除HeMMI试验（NNT=6）和HeADDFIRST试验（NNT=23）外，NNT都很小，大多数≤3。有趣的是，HeADDFIRST在保守治疗组6个月时的死亡率最低（40.0%；DESTINY死亡率第二低，为53.3%；其余6个试验的6个月死亡率在40.0-77.8%），而它手术组的死亡率与其他研究相似。HeADDFIRST是执行标准化医疗方案最严格的，有着最严格的神经影像标准（需要提供中线移位的证据）才可以入组，卒中发作后是仅有的2个入组时间最长的试验之一（入组时间长达96小时）。通过优化内科药物治疗、纳入脑肿胀更明显的队列（因此手术致死率更高）和由于减压时间较长，已经发生了明显的继发性脑损伤情况下再次手术，这些因素联合导致了大骨瓣减压术在降低死亡率上面的益处大打折扣。该试验同时还提出一个问题：是否应有一个新的关注点去优化LHI的内科治疗，这最终可能会否定目前所认为的减压手术降低死亡率的好处。因此未来需要更多的研究才能得出确切的结论。

表2. 8项随机对照试验的特点和发现：大骨瓣减压术vs单纯内科药物治疗

功能结局：

除了HeADDFIRST研究中1例患者180天mRS评分为1分外，7例试验中没有幸存者的mRS评分可以达到0-1分（HeMMI为唯一没有发表mRS评分分布结果的试验）。一项对DESTINY、DECIMAL和HAMLET的汇总分析显示，减压手术组在术后1年后的功能结局方面，无论是mRS评分0-3分（NNT=4，绝对风险降低23%），还是mRS评分0-4分（NNT=2，绝对风险降低51%）均高于药物保守治疗组。对于mRS评分0-4分的结局，无论是否有失语症都是有益处的。然而，这一发现的意义并不确定，因为mRS评分没有考虑到失语症的残疾。值得注意的是，汇总分析只包括年龄在60岁以下、卒中发作48小时内接受治疗的患者。如果包括所有在12个月时显示了mRS结果的试验（除HeADDFIRST和HeMMI外)，手术组中40/151（26.5%）的患者获得了良好结局（mRS评分3或更低），而药物治疗组为21/163（12.9%）。如果良好结局定义为mRS评分为4分或更低，则手术组中88/151（58%）的患者获得了良好结局，而药物治疗组中36/163（22%）的患者获得了良好结局。如图2所示，在8个RCT中的6个（DECIMAL、DESTINY、HAMLET、Slezins等人、Zhao等人和DESTINY II），对药物治疗组和手术组在12个月时的mRS结果进行汇总，手术组中获得额外幸存的患者者获得了不同的mRS结局，但大多数幸存者的12个月mRS得分为4或5。并且很难对良好结局进行定义，因此不同研究之间的结局评估存在差异；然而，一项覆盖1800多名医生的对良好结局定义观点的国际多中心调查发现， 79%的受访者认为mRS评分为3分是可以接受的，只有38%的受访者认为mRS评分为4分是可以接受的。

图2. 对6个随机对照试验（DECIMAL,DESTINY,HAMLET,Slezins等,Zhao等和DESTINY II）的内科药物治疗组和去骨瓣减压组在12个月时mRS评分结果的汇总分析。

多项研究表明，虽然老年患者行减压手术在死亡率的降低上获益，但与年轻患者相比，获益的幅度较低，并且不良功能结局的可能性更高。即使以50岁年龄为界，手术的受益也存在差异。Uhl等人和Gupta等人的研究表明，50岁以上的患者重度残疾或死亡的发生率更高。

8个RCT中有5个纳入了年龄超过60岁的患者，但试验的平均或中位年龄都在65岁以下。DESTINY II除外，它专门研究了年龄超过60岁的患者（中位年龄为70岁）。事实上，DECIMAL、DESTINY和HAMLET试验的平均年龄在50岁以下。纳入60岁以上患者的试验有：Slezins等，Zhao等，HeADDFIRST，DESTINY II和HeMMI。Slezins等和DESTINY II是唯一两个没有年龄上限的人。HeADDFIRST和HeMMI没有详细说明他们研究中年龄超过60岁的幸存者比例（HeADDFIRST的24名随机患者中有8名年龄超过60岁）。Slezins等的手术治疗组中没有超过60岁的幸存者；药物保守治疗组中唯一的幸存者为72岁。

与药物保守治疗组相比，Zhao等和DESTINY II手术组的大多数幸存者的mRS评分从5分降至4分。事实上，如果DESTINY II的主要结局将mRS二分为0-3分对4-6分（而不是0-4分对5-6分），这将是一个负面的试验。此外，在6个月或12个月的随访中，Zhao等或DESTINY II中60岁以上的患者均未达到0-2的mRS评分。虽然一般建议对家庭和患者进行个体化咨询，但是年龄超过60至65岁以上的患者在减压手术后获得功能性结局的可能性很小，很少有能够独立行走的患者，且他们的许多日常活动可能都需要协助。

一些医生对优势半球卒中患者进行减压手术仍有疑虑。这种偏见很大程度上与失语症相关的功能结局和认知相关的生活质量下降有关。而Kastrau等人的一项回顾性分析发现，通过正规的失语症测试，超过90%的失语症患者在随访中得到改善，该队列中的所有患者年龄都在50岁或以下。值得注意的是，失语症的恢复时间似乎很长，多数病例在卒中后1年出现明显的恢复，也有卒中后25年语言功能改善的病例报告。

Gupta等人在2004年对个案报道和病例系列进行了系统回顾，并对DECIMAL、DESTI- NY和HAMLET进行了综合分析，发现因优势半球梗死而接受减压手术的患者，其功能结局并没有变差。然而，常用来衡量功能结局的量表，如mRS、Barthel指数、格拉斯哥结局评分和格拉斯哥结局扩展评分，不能充分反映优势半球卒中后失语症的残疾程度。相反，与非优势半球卒中有关的忽视和健忘导致康复受到阻碍的程度也可能被低估。

在所有的RCT试验中，HeADDFIRST是唯一一篇报道了每个幸存者梗死左右侧别的文章。无论是手术治疗组还是药物保守治疗组，大多数幸存者的mRS评分都在4分或以上。然而，每个队列的人数太少，很难就此得出明确的结论。在这8项RCT试验中，6项发表的数据要么是关于卒中侧别，要么是患者是否存在失语症（除了DECIMAL和Slezins等；在HAMLET中，患者特征定义为是否患有失语症，而其他试验报告的是卒中侧别）。在这6个试验中，126/303（41.6%）的患者为优势半球梗死，手术组和药物治疗组的分布无显著差异（手术组59/126，内科组67/126）。

总体来说，尚无足够的证据表明优势半球卒中患者的预后比非优势半球卒中差，医疗服务提供者难以确定患者更容易接受哪种残疾缺陷。由于医生预感到患者无法接受较差的生活质量，因此通常不为优势半球卒中的患者提供减压手术。但实际上一项研究表明，存在运动障碍患者比完全性失语的生活质量更差。

对DECIMAL、DESTINY和HAMLET的汇总分析显示，当患者在卒中发病后48小时内接受治疗时，mRS评分为3分或更低，死亡率也会降低，无论患者在24小时内接受治疗，还是在24小时到48小时之间接受治疗，这种益处都是存在的。在这3个试验中，HAMLET是唯一一个允许在48小时后随机化的。HAMLET的一个亚组分析发现，在卒中发病后48小时内随机分组的患者，在达到mRS评分4分或以下及降低病死率方面，减压手术有显著的益处；在48小时后随机分组的亚组中，没有发现这样的益处。HeADDFIRST和HeMMI是其他两个允许在48小时后随机化的RCT试验。HeADDFIRST的发病至手术平均时间为57.1小时，HeMMI为36.6小时；两项研究均未根据手术时机进行亚组分析。在HeADDFIRST中，8/14（57.1%）的患者在卒中发病48小时后接受了手术；然而，该数据太小，无法对手术时机和功能结局做出任何有意义的解释。

Dasenbrock等人的一项针对全国范围内住院患者的大型回顾性分析，探讨了进行大骨瓣减压术的最佳时机。从2002年到2011年，1301例缺血性卒中患者接受了减压手术。他们发现，手术时机的延长与更高的出院后寻求机构护理率及更高的不良结局率有关。在二分类分析中， 48小时手术时没有发现这些关联，但在72小时后再进行手术时就会出现这样的相关性。值得注意的是，手术时机和结局之间的关联只有在脑疝出现时才存在。这项研究提出了一种可能性，当临床没有进展为脑疝，则手术时机可能没有那么重要。Gupta等人在对138例患者的回顾性分析中也没有发现将手术时机分为24小时内和48小时后，两者的结果存在差异。

最终，大骨瓣减压术在LHI中的价值取决于患者是否从中获益。尽管生活质量（qualityof life，QOL）在任何一项RCT中都不是主要结局，但有少数试验将其纳为次要结局。DECIMAL、DESTINY、DESTINY II和HAMLET报告了针对患者或其护理人员的问卷调查结果。DESTINY II和HAMLET还对患者的抑郁症状进行了调查。在DESTINY II中，无论是手术组还是内科药物治疗组，大多数患者都没有报告严重的抑郁症状，然而还不清楚有多少人患有轻度抑郁症。在HAMLET中，大部分患者在两组中报告了轻度抑郁症状，两组间的发生率无显著差异。在对RCT纳入的患者或其护理人员回顾性调查他们对于外科治疗的满意度时，大多数人均表示认可他们所接受的手术治疗。

Rahme等人对文献进行了系统的回顾，发现了16项研究，包括DECIMAL、DESTINY和HAMLET—关于恶性MCA卒中去骨瓣减压术后生活质量和满意度的报告。他们发现患者的总体QOL平均下降了45%，一半以上的受访者受抑郁影响，但大多数患者和/或其护理人员（77%的受访者）对手术表示满意，即使回到发病当初，也仍同意手术治疗。但值得注意的是，该系统回顾纳入的大多数研究是非随机的，在纳入的所有研究中，只有四分之一的患者为优势半球卒中。同时，该系统回顾所得到的结果必须谨慎解释，因为大多数受访患者由于明显的神经功能缺陷和/或失语症而无法对评估做出正确的反应，因此对这些患者/护理人员报告的结果，认为可能存在选择偏倚。

美国心脏协会/美国卒中协会于2018年发布了急性缺血性卒中管理指南，该指南得到了神经重症护理协会、美国神经外科医师协会和神经外科医师大会的认可。它提供了两个I级建议：一个是应对护理人员的选择和患者的可能结局尽早讨论并做出决定，另一个是建议如果患者有恶性脑水肿的风险，应尽早将其转移至神经外科专业机构。有2个IIa级建议，并且具有A级证据：使用意识水平下降作为减压手术的指征标准是合理的（尽管最佳手术指征仍然未知）；对于年龄≤60岁的单侧MCA梗死后48小时内脑水肿进展性恶化的患者，也建议行减压手术治疗。对于年龄超过60岁的患者，如果单侧MCA梗死并发脑水肿在48小时内恶化，尽管药物治疗，仍可考虑减压手术。2014年，美国心脏协会/美国卒中协会也发布了专门针对脑和小脑梗死伴脑肿胀的治疗指南。基于CT和MRI的I级影像学建议可能有助于预测脑水肿的恶性程度，这些发现包括卒中发作6小时内1/3的MCA供血区域或更大面积的CT低密度、早期中线移位及6小时内DWI梗死体积≥80mL。

2015年，神经重症监护协会和德国神经重症监护和急救医学协会联合发布了LHI管理指南。这些建议与美国心脏协会/美国卒中协会的建议相似，但包括以下两个额外要点：目前仅依靠单侧卒中的证据不足以推荐手术；减压手术的切口长度不应低于12cm。