Rubin等， Emami等，和临床中正常组织效应的定量分析（Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic ，QUANTEC)提供基于专家意见和/或对常规分割放疗的剂量、体积和结果数据进行估算的可获得的已发表文献。提供了(通常称为立体定向放射外科[SRS],立体定向体部放射治疗[SBRT),或SABR)类似大分割每次分割高剂量（hypofractionated high-dose-per-fraction）方案的汇编 ，(例如,美国医学物理师协会(AAPM)工作组报告TG10110和对约束的相关更新)。这些具有里程碑意义的剂量-体积指南文件，以及许多临床报告、合作试验、和一些汇总分析，帮助形成了当前的临床实践，属于重要的贡献。

当前HyTEC新方案的主要目的 (临床每次分割高剂量、大分割治疗效果)是系统地汇总发表同行评议的临床数据,以进一步完善剂量、体积、和结果的估计SRS/SBRT治疗对正常组织并发症概率(NTCP)和肿瘤控制概率(TCP) 。如同QUANTEC一样，其目的是提取和汇总临床有用的公布数据。QUANTEC聚焦于NTCP, HyTEC也包括TCP，良好的肿瘤控制是SBRT增长的驱动力。我们非常感谢许多作者，他们为当前的文献提供了关于这个主题的数据，从而使HyTEC的努力成为可能。

HyTEC项目由AAPM的生物效应分委会(BESC)以大分割放射治疗/SBRT生物效应工作组(WGSBRT)所设立的。这项协作工作涉及许多具有不同专业知识的人，包括医生、临床物理师、放射生物学家、生物统计学家和生物数学家。我们认为，鉴于SRS/SBRT方法在越来越多的患者中迅速采用，这是一项与临床相关的综述。

执行审查、数据综合和编写报告比预期的要更花费时间和速度更慢，部分原因是文献的快速发展和行政监督。此外，针对特定器官的论文的审查过程一直很严格;例如，需要HyTEC指导委员会、医生和物理师WGSBRT和BESC作为审稿人、整个BESC 、治疗物理委员会（the Therapy Physics Committee）、AAPM的科学委员会和执行委员会（the Science Council and Executive Committee）的批准，最后是Red Journal（红皮杂志）的编辑审查。

历史背景

一个多世纪以来，一直在努力确定电离辐射剂量与产生的正常组织和肿瘤效应之间的关系。到1926年，已经有了剂量耐受估计表，通常是红斑剂量正常化的（commonly normalized in terms of erythema dose）。1928年的皮肤红斑的剂量-反应曲线见图1a。TCP和NTCP之间的权衡是Holthusen在1936年提出的，如图1b所示，并得到许多研究者研究，包括Strandqvist(1944年)、Cohen(1960年)、Suit(1966年)和Mendelsohn(1969年)。Rubin和Bakemeier 增加了TD 5/5和TD 50/5的概念(耐受剂量导致5年的毒性风险分别为5%和50%；见图1c)，并阐明了治疗比的本质（the essence of therapeutic ratio），他们写道，“剂量的选择取决于治愈的概率与并发症的概率的权衡（The choice of dose is dependent upon weighing the probability of cure versus the probability of complication）”。

图1.(a) 1928年165kv光子皮肤红斑的早期剂量反应曲线；虚线是通过增加或删除1个复杂度形成的置信区间。(b) Holthusen从1936年开始提出的剂量、肿瘤控制概率(TCP)、正常组织并发症概率(NTCP)和不复杂控制之间的理想关系。(c) Rubin和Bakemeier的TD 5/5(耐受剂量导致5年有5%的毒性风险)。

基于计算机断层扫描(CT)的治疗计划的出现，彻底改变了放射治疗和NTCP和TCP的研究。虽然计算机化工具为计划人员和医生提供了基于CT的三维信息，但可靠的剂量、体积和结果数据却很少，无法帮助指导计划决策。由国家癌症研究所资助的合作工作组（a National Cancer Institute-funded Collaborative Working Group）认识到解决这一问题的必要性。他们的研究结果是1991年红皮杂志上Emami的一篇经典论文。该篇文章根据文献综述和专家意见，提供了每个器官的TD值为5/5和TD值为50/5的剂量、体积和结果估计，部分填补了这一空白。这种统一的方法提供了各器官的一致性，并促进了建模，以收集更多临床相关风险水平的估计。这项工作有助于指导治疗超过20年,成为红皮杂志最广泛被引用的论文。

发表的从在随后的几十年基于CT的放射治疗的临床剂量,体积,和并发症数据的报告，发表在红皮杂志上作为2010QUANTEC的基础。QUANTEC汇总的剂量、体积和结果数据很大程度上是在临床适宜的风险范围内，这些风险因器官而异。

在QUANTEC综述的同时，还普遍鼓励研究界致力于更完整地报告肿瘤和正常组织效应的剂量-反应关系，以促进数据汇集(例如，综合报告治疗变量，使用电子期刊补充必要的完整性，并仔细定义结构和端点)。虽然值得称赞，但这种方法尚未被广泛采用，因此在QUANTEC问世10年后，从SRS/SBRT文献中提取剂量反应数据仍然具有挑战性。即便如此，鉴于近年来人们对缩短治疗计划的兴趣日益浓厚，HyTEC团队仍然有动力分析大分割放疗领域的可用数据。表1比较了Emami等、QUANTEC和HyTEC的特征。

表1 Emami等, QUANTEC和HyTEC的特点/内容比较

缩写:3D = 3-维；;HyTEC = 高剂量/大分割临床治疗效果；NTCP =正常组织并发症概率；UANTEC =临床正常组织效应的定量分析；TCP =肿瘤控制概率;TD 5/5和TD 50/5 =导致5年的毒性风险分别为5%和50%的耐受剂量。

HyTEC概述

通过AAPM和美国放射肿瘤学协会的协议，HyTEC的报告将发表在《the International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics》上，AAPM的成员可以通过他们的网站获取手稿。HyTEC的报告包括器官/肿瘤特异性论文，涉及6个解剖部位的TCP和NTCP:颅骨、头颈部、胸部、腹部、骨盆和脊柱(TCP共9篇，NTCP 共7篇)。HyTEC的器官特异性和肿瘤特异性论文主要有章节：

1. 临床意义

2. 端点

3. 定义和分段解剖体积的挑战

4. 结果数据回顾

5. 影响结果的因素

6. 数学/生物模型

7. 特殊情况

8. 建议剂量-体积目标

9. 未来的研究

10. 结果报告标准

表2和表3列出了HyTEC中考虑的器官和肿瘤的关键剂量、体积和结果数据。在生成表格条目时，优先提供可获得的公开临床数据。因此，对于既有临床数据又有基于模型的数据的情况，临床数据更受青睐。此外，所显示的NTCP数据大多为既往未接受过放疗(RT)的患者，反映既往放疗情况的条目也被注意到。我们承认并强调数据是不完善的。对于许多肿瘤部位，很难通过非侵袭性成像方法确定局部复发，并且存在统计问题(例如，竞争风险，未能一致评估全局性疾病患者的局部失效，以及对回顾性分析和前瞻性研究有利的患者选择)，这些总体上可能倾向于高估整个人群的真实局部控制率。

表2 来自HyTEC报告的在SRS/SBRT后的正常组织并发症概率（NTCP）估算概要。

表3来自HyTEC报告的肿瘤控制概率(TCP)估算概要。

建立剂量-反应关系的最高水平的证据将是结构化的、前瞻性的临床试验，以预先规定的水平记录正常组织和肿瘤的影响。然而，这样的试验非常罕见。HyTEC TCP和NTCP分析旨在描述医疗机构内部和医疗机构之间观察到的模式。原则上，只要有明确的报告和一致的高质量剂量、体积和结果数据，这些分析就应该是有效的。

HyTEC的作者采取了务实的方法，回顾了现有的文献，并汇集了来自发表文章的数据，这些数据包含有意义的分析所需的最小数据集(例如，明确说明的剂量计划、处方实践、关键结构剂量报告，以及毒性或肿瘤控制的临床结果)。从这些分析中，亚组总结了剂量、体积和结果数据，并在可能的情况下生成相关模型，同时承认了不确定性。我们强调并承认，许多报告中使用的模型是不完善的(例如，线性二次模型是简单的)，但支持将其用作汇集数据的工具。数据汇集中大多数发表的数据的回顾性本质往往是有局限性的，且关键项目缺乏透明和不一致/不确定性，如(1)剂量计算和规格,(2)图像分段,(3)(毒性和肿瘤控制)结果定义,(4)考虑到竞争风险和可变的随访时间。HyTEC的工作还包括几篇对关于免疫调节效应、间接细胞死亡和HyTEC中使用的常见建模方法“进行展望的论文（vision papers）”。

获得更好数据的机会

关于放射治疗结果的数据通常通过同行评审的期刊文章进行交流。尽管单一的报告很少呈现任何疾病部位的TCP/NTCP权衡的全部范围，HyTEC和QUANTEC项目表明，经过相当大的努力，专门的研究人员可以提取出可能适用于单个研究之外的模式。然而，作为一个领域，我们需要做得更好，使高质量的剂量、体积和结果数据可用于汇集和联合分析。这显然将帮助我们的患者，也将帮助由于计划治疗的风险和收益的不确定性，进行常规治疗计划决策变得更加困难的临床医生。此外，要求我们越来越多的关注值，并提供证据证明我们的治疗对支付方和患者的效用。事实上，我们专业的未来可能依赖于它。

作为QUANTEC初步工作的一部分，以前已详细描述了更好地报告数据的总体原则。每一篇HyTEC器官论文都为将来的研究报告提供了建议。收集和报告剂量、体积和结果可能具有挑战性，我们的领域需要做更多的工作来改进报告。

理想化的未来状态

我们不应该逃避这一挑战，因为我们有理由乐观。首先，总的来说，放疗(RT），尤其是SBRT，是有效的抗癌疗法。在几乎所有经过正式测试的疾病中，放疗（RT）都被证明可以改善癌症特异性的结果（cancer-specific outcomes）。并且，当与其他疗法进行头对头测试时，放疗（RT）可能提供更好的治疗比率。第二，从HyTEC并发症的综述和相关文献可以看出，RT(和SBRT)的耐受性普遍很好。第三，除了HyTEC(以及之前的QUANTEC)使用的产生数据的工具外，还有越来越多的新工具和现有方法可以更好地利用，以提高我们收集剂量、体积和结果数据的能力:

1.电子健康记录提供了收集离散患者(如年龄、性别、合并症情况)、肿瘤(如分期、部位)、治疗(如化疗、手术)和结果(肿瘤控制和正常组织毒性)数据的机会。

2.“勾画图集（Contouring atlases）”为靶区和正常结构的标准化图像分段（standardized image segmentation of both targets and normal structures t）提供指导，应减少计划者之间/医疗机构之间的差异。标准结构名称(如AAPM TG 263)为常见结构提供了以类似方式命名的机会。总之，这些应该有助于数据的准确池化。

3.治疗计划系统提供了收集有关剂量-体积参数的离散数据的机会。

4. 标准毒性报告系统(如不良事件通用术语标准)提供了更多观察者间一致性的机会。

5. 越来越多地使用互联网，使得研究者能够快速沟通和医疗机构间的数据汇集。

6. 鼓励为已接受的发表文章提交详细的支持数据（Journals that encourage submission of detailed supporting data for accepted publications）以及提交“单纯数据（“data-only” submissions ）”的期刊。例如，美国放射肿瘤学协会的期刊（the American Society for Radiation Oncology’s journals）支持这一概念，和医学物理（Medical Physics）介绍了数据集文章，可用于结果数据集。

7. 由于图像引导和剂量累积方面的进展，将传递结果与和计划-剂量相关联的能力不断增强（Increasing ability to associate outcome with delivered—as well as planned—dose due to advances in image guidance and dose accumulation.）。这对于SBRT来说尤其重要，因为图像引导是很常见的。

8. 赋予“患者权力（patient empowerment）”的文化允许患者更多地参与自己的医疗(例如，分享决策制定、对电子病历的常规访问)，并可能更一致地将所需的临床数据(例如，患者报告的结果)离散地报告到电子病历中，从而促进数据收集。

图2.中显示了一个理想化的未来状态，它有助于(使用上面列出的工具)收集离散数据。

图2.理想的未来状态，从各种电子来源提取离散数据(作为常规临床工作流程的一部分进行最佳收集)，以产生更稳健的临床、剂量、体积和结果数据。为了达到这种未来状态，需要采取协调一致的多管齐下的方法(例如，涉及供应商、管理者、供应商等)缩写:CTC-AE =不良事件常用术语标准;IGRT=图像引导放射治疗;TG =工作组。

结论

几十年来，放疗（RT）一直被用作减轻痛苦和治疗潜在致命疾病患者的有效工具。然而，对于任何医疗干预，潜在的获益与潜在的毒性并存。清楚了解肿瘤和正常组织的剂量、体积和结果数据，对于优化治疗比例（the therapeutic ratio）和患者医疗价值最大化至关重要。目前HyTEC的努力旨在帮助接受SBRT和类似的大分离治疗方案的患者满足这一需求。

几乎所有的QUANTEC和HyTEC中的数据都来自成年人，所报道的信息可能不适用于儿童。儿童面临一系列独特的挑战，因为他们正在发育/生长的组织往往对RT的作用特别敏感。此外，由于很大一部分儿童癌症是可以治愈的，以前治疗过的患者几十年后仍有迟发作用的风险（at risk of late-effects for decades）。与HyTEC类似，PENTEC(在临床儿科正常组织作用)是一个正在进行的并行努力，以全面审查和分析儿童癌症幸存者的辐射剂量、体积和结果数据，包括化疗的影响和其他风险因素(例如，遗传易感性);见https://www.pentecradiation.org/:国际合作分析儿科癌症患者正常组织辐射剂量-体积反应关系。PENTEC的报告将在未来几个月开始刊登在《红皮杂志》上。

在未来，更精简的收集和管理（more streamlined means of collecting and curating）剂量-体积-反应数据的方法可以促进HyTEC和PENTEC等项目的开展，并导致知识的总体资金得到改善，从而为接受放疗的患者提供更高质量的医疗。