《Best Practice & Research. Clinical Endocrinologyand Metabolism》 杂志2021 年3月10日在线发表罗马尼亚布加勒斯特National Institute of Endocrinology C.I. Parhon的Monica Livia Gheorghiu撰写的综述《放射治疗库欣病的结果的更新。Updates in the outcomes of radiation therapy for Cushing's disease》（doi: 10.1016/j.beem.2021.101514.）。
库欣病(CD)患者通常推荐采用垂体外放疗(RT)作为经蝶手术的辅助治疗，对于残留或复发的皮质醇增多症患者提供其他二线治疗(如药物治疗、重复手术或双侧肾上腺切除术)。
放疗对控制肿瘤生长是有效的，甚至对侵袭性肿瘤和Nelson综合征也是如此。放射立体定向技术的进展导致肿瘤靶向和放射输送的改进，从而保护邻近的大脑结构。
与常规放射治疗相比，立体定向放射治疗在几个月到几年后皮质醇正常化率为55-65%，且长期并发症的潜在风险较低。在等待放射效果时，推荐使用降低皮质醇的药物治疗。垂体功能低下是最常见的副作用，很少报道视神经或颅神经损伤或继发脑肿瘤。
本文就立体定向放射治疗库欣病患者的疗效和安全性作一综述。提出了临床医师在推荐放射治疗前应考虑的一些实际问题。
引言
由于超量的皮质醇分泌对众多的组织和系统的影响，内源性库欣综合征(CS)是一种罕见但严重的内分泌疾病。这种情况与显著的致死致残率相关，主要是心血管疾病和感染。库欣病(Cushing s disease, CD)由分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体肿瘤引起，是内源性库欣综合征(CS)最常见的病因，约占成人患者的70%，儿童患者的75-90%。
该肿瘤是典型的位于垂体内的小的良性微腺瘤(<1cm):在少数病例(<100例报道)可能完全位于蝶鞍之外。在4-10%的患者中报道为大的、进袭性或恶性的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。
经蝶手术(TSS)是库欣病（CD）患者推荐的一线治疗方法，少数例外情况(由于患者的合并症而不能手术，或不太可能显著减少糖皮质激素超量)。当皮质醇持续超量或初次手术后复发时，重复TSS、药物治疗、放疗(RT)或腹腔镜双侧肾上腺切除术(BLA)，在有指证时，是二线治疗方法，属于个体化的治疗方法。
放射治疗在过去几十年里取得了重大进展。与以往常规的分割放疗(CRT)方法相比，现代立体定向放射技术(放射外科或分割放疗)使用计算机辅助计划更好地瞄准肿瘤，并使用专门设计的头架、头盔或影像引导的固定系统来更精确地定位患者。它们照射高的辐射剂量，最大限度地对病变适形，并在肿瘤边缘以外迅速降低剂量，从而最大限度地减少对周围正常大脑结构的辐射，并减少脑辐射潜在的长期并发症。
这篇综述的目的是介绍现代立体定向放射技术在成人库欣病（CD）患者中的有效性和安全性方面的最新进展。同时也提出了临床医生在推荐放射治疗前应考虑的一些实际问题。
在PubMed中搜索英语文献(至2021年1月)，输入MeSh术语组合:库欣病(Cushing s disease)、Nelson综合征(Nelson s syndrome)、放射治疗(radiation therapy)、放射治疗(radiotherapy)、立体定向放射治疗(stereotactic radiation)、分割放射治疗(fractionated radiotherapy)、伽玛刀(gamma knife)、质子束治疗(proton beam therapy)。文章中引用的参考文献也被搜索与主题的相关性。
临床病例1。一位34岁的女性因患5mm的微腺瘤的库欣病（ CD），接受TSS治疗。TSS后血清皮质醇未被低剂量地塞米松抑制，24小时尿游离皮质醇(UFC)水平仍然升高。垂体功能低下被排除。建议再次行TSS，但患者拒绝，因为她想怀孕。引入帕瑞肽皮下（Pasireotide s.c.），加卡麦角林，但尿游离皮质醇(UFC)仍未得到控制，患者发展出现糖尿病。没有类固醇生成抑制剂可用。与患者讨论垂体放射治疗的选择。
垂体放射治疗库欣病的适应证
1.对于进行性生长和/或局部侵袭性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤或术后残留的患者，特别是在海绵窦(通常放疗[RT]被用作经蝶垂体瘤切除术[TSS]的辅助手段，以控制肿瘤生长。
2.在Nelson s综合征[NS]患者中，RT用于TSS术后是有指证的，或在部分患者中，在双侧肾上腺切除术（BLA）前后不久进行预防性治疗，以防止肿瘤生长。
3.在接受TSS治疗后内分泌没有缓解的患者，或在最初成功接受TSS治疗后CD复发的患者，(在药物可用的国家)未接受或无法耐受药物治疗的患者;特别是当垂体肿块在磁共振成像(MRI)上不可见或重复TSS被认为具有显著的不成功率或复发率时。
4.有时，当患者不适合手术(例如，严重的合并症)或不愿意接受手术，或没有经验丰富的神经外科医生时，放疗可以作为先期治疗，同时进行降低皮质醇的药物治疗。
放射治疗通常控制肿瘤的体积和生长，并减少激素分泌超量，但可能需要几个月到几年的内分泌影响。在等待辐射对皮质醇分泌的影响时，建议进行药物治疗；如果使用药物，可以便捷地控制皮质醇增多症，建议在应用RT前进行检查。对于CS合并症患者也应密切跟踪。一些作者报道，在(伽玛刀GK)放疗前期使用卡麦角林或其他降低皮质醇的药物可能与复发率增加或缓解时间延迟相关；其他人没有证实；需要更多的研究来澄清这一争论。
在药物治疗结束后，每隔6- 12个月就需要主动监测血清皮质醇或尿游离皮质醇（UFC），以评估放疗的影响。放疗后还需要进行内分泌监测，以减少降低皮质醇治疗的滴度，并早期发现放疗最常见的长期副作用潜在的垂体功能低下。
随着控制皮质醇超量的药物手段越来越多，在非进袭性垂体肿瘤的治疗中，库欣病放射治疗的应用可能越来越少。
放射技术
可以通过多种方法对垂体腺瘤进行照射进行放疗，也可以对在MRI上无法识别肿瘤的部分患者针对整个蝶鞍进行放疗。
常规的基于分割光子的放疗（CRT）是应用最广泛的方法。CRT由直线加速器(4-8 MeV)通过2或3个端口给予总剂量45-54 Gy，至少分割20次(通常在5-6周，每周5天，每日剂量为1.8-2 Gy)。在库欣病（CD）中，CRT控制肿瘤生长的比例为92.5-100%。中位随访(FU) 7-8年，大约60-64%的患者(范围45-83%)获得了皮质醇正常化，中位缓解时间为6-16个月(平均15-24) 。在TSS后辅助CRT治疗的缓解率高于前期治疗(80.8% vs 60.8%，在86个月随访后)。然而，16-30%的患者在之前的缓解期后可能会出现皮质醇增多症复发。
CRT的主要缺点是延迟激素超量的正常化可能需要数年时间和高风险的长期不良事件，特别是30-50%的患者在5-10岁时垂体功能低下；在历史上一系列未选择的垂体腺瘤中，脑血管疾病(例如，卒中)在5年时报告发生率为4%，在20年时发生率高达21%，在其他研究中发生率在0%至11.6%之间变化；继发性脑瘤在10-20年以上的报道的发生率为1-2%， 30年之后发生率高达5% 。其他并发症也很少见(可能是因为库欣病[CD]患者通常有小的垂体瘤):视神经损伤病变的在1.5%以下，异常罕见的有颅神经障碍和脑放射坏死。
CRT的副作用是由于照射肿瘤周围的健康神经血管结构，其结果是辐射靶向和照射的精度有限。虽然库欣综合征（CS）患者的心理、神经、认知和生活质量改变的发生率和死亡率显著增加(主要是由于皮质醇超量对全身的有害影响)，但尚不能确定CRT的明确作用。
在过去的几十年里，几项技术革新极大地改进了这种方法，导致了分割立体定向放射治疗(FSRT)的发展。
FSRT使用直线加速器(LINAC)，提供与CRT类似的总剂量和分割计划，借助计算机辅助程序，可以更好地计划和靶向肿瘤。患者被固定在一个无框架立体定向面罩中进行精确的重新定位(报告的精度为1-2 mm)，而内置成像系统(例如，正交x射线或锥形束CT)能够以0.5e-mm的精度纠正摆位误差。治疗使用多叶准直器形成的多弧或射线束，从而使放射线束与肿瘤的几何形状适形(体积调制拉弧RT);通过调节放射强度，可以更好地聚焦肿瘤并避免周围正常组织(调强放疗)。
立体定向放射外科(SRS)提供(通常)单次分割的高剂量辐射聚焦于肿瘤。SRS使用不同的辐射源:光子(伽玛刀、直线加速器、射波刀)或重粒子(质子)。
——伽玛刀(GK)使用半球形阵列的192个钴60同位素源，通过固定在患者头部的准直器金属头盔将辐射聚焦在一个中心点(等中心点)。通常处方的剂量为50%等剂量线，确保等中心的最大剂量和肿瘤边缘处方剂量。
——改进直线加速器(LINAC)也可用于单次放射外科。射波刀(CK)使用安装在移动机械臂上的直线加速器和图像引导机器人系统，在1或几次(2-5)次大分割SRS)中提供照射;患者被放置在一个精度为0.5-1 mm的热塑性口罩中。
——质子束(PB);物理特性确保了高剂量的适形性和潜在的低于肿瘤靶向的组织照射。
临床病例2。一位42岁的女性，因2.7厘米大腺瘤与视交叉相邻接受TSS。她没有得到缓解，因为一个长而窄的肿瘤残余仍然与左侧海绵窦交界，在视神经交叉左臂下可达1.5毫米。建议垂体放疗(GK和分割放疗均可)。
如何选择放疗方法
选择放疗方法需要考虑肿瘤的大小、与视结构的距离、局部侵袭等因素。
大剂量的照射可能损害视神经。因此，应保留SRS治疗针对距离视神经结构3-5mm以上的海绵窦内小于3cm或小的残留肿瘤；视神经交叉的剂量最好不要超过8Gy。据报道，SRS(主要是GK研究)后的长期视觉障碍率为0-5.5%。
肿瘤体积大、侵袭性或不规则形状、毗邻或侵袭视神经的垂体肿瘤均可采用分割放射治疗。更高的治疗次数可以减少对相邻结构的毒性。在CRT和FSRT研究系列中，库欣病（CD）患者的视觉缺陷率从0到1.4%。(以2-5次进行的)大分割SRS治疗已成功用于视神经周肿瘤，但这种方法的经验有限。
临床病例2 -继续。考虑到视神经交叉距离较近，患者接受了CRT。C在3年后血清皮质醇和UF恢复正常，但夜间唾液皮质醇(LNSC)水平仍然升高。
立体定向放射治疗与CRT治疗CD患者的疗效比较
伽玛刀是治疗库欣病患者经验最多的SRS方法；很少有研究使用CK, LINAC或质子治疗(表1)。
肿瘤的生长控制
(即稳定或缩小)所有SRS方法和FSRT在患者术后4-5年达到92-96%，与CRT相似(术后7年达到92-100%)。大多数患者术后有持续复发的库欣病。此外，在有可见肿瘤的患者中，GK治疗后肿瘤缩小率为53-80%。
生化控制
总的来说，如最近的一篇综述所述，SRS在1318例平均随访期为5年(0.6-17)的患者中带来平均内分泌缓解率为65.8% (26.7%-100.0%)。然而，在SRS治疗后首次缓解后，疾病复发的时间可能高达20-30%(表1)。复发的时间在1年至8年之间，因此建议对放射性库欣病（CD）患者进行长期随访期治疗。
在这些研究中，不同的标准和截断值水平被用来定义生化缓解或复发。大多数研究使用正常的UFC和/或早晨血清皮质醇，但一些研究也使用地塞米松抑制皮质醇。正常的昼夜节律很少在RT后达到。
LNSC的增加，虽然是TSS术后复发的最佳早期预测因子，但可能在放疗后持续存在，尽管UFC是正常的；尚不清楚这是否代表轻度残留的高糖血症。
SRS亚型。在GK研究中，内分泌缓解率达到55-65%(范围27%-85%)在5年平均随访期；在对18项研究的回顾中，平均缓解时间约为17个月，平均边缘剂量为22.6Gy(范围，14.7-35Gy)(表1)。LINAC RS (36-64%) 或FSRT (3-5年精算率56%)和7例(57%)接受CK治疗的患者。SRS的疗效与CRT相当:平均为64%(45-83%)， 7年后(2-9.5年)复发率高达21%，可能SRS后激素正常化的时间有缩短的趋势(表1)。
尚不清楚影响RT结局的预后因素。SRS边缘剂量与缓解率之间是否存在相关性尚存在争议，但在一些但不是所有研究中，较高的放射剂量(>45Gy)比低剂量(<40-45Gy)与较好的缓解和较低的复发率相关。术后GK似乎比初始GK更有效，其缓解率为57.2% (16.7-100%)，为50% (10-83.3%)。降低皮质醇药物在放疗期的潜在放射防护作用目前仍有争议。早期伽玛刀（GK）治疗持续性库欣病（CD）患者可能与内分泌缓解增加有关。在255例平均随访期为5.4年的患者中，术后≦3个月接受伽玛刀（GK）治疗的患者(78%)的内分泌缓解率比术后>3个月接受GK治疗的患者(65%，p = 0.017)或术后<12个月接受GK治疗的患者(76%)的内分泌缓解率。或术后>12个月接受GK治疗的患者(57%，p 0.006)高。SRS系统经验的增加和技术的进步可能提高内分泌缓解率:2000年之前接受GK治疗的患者内分泌缓解率为66%，2000年之后接受GK治疗的患者内分泌缓解率为82% (p=0.01)，记录到的患者治疗体积、处方放疗剂量、视交叉最大剂量、等中心点数目和频繁的海绵窦受累率都显著增加。两组的肿瘤控制率、颅神经损伤性病变发生率及新发垂体前叶功能缺失发生率相似。
库欣病患者的个体化治疗方法
在MRI上未见垂体瘤的患者
高达50%的患者和45%的儿童分泌ACTH的肿瘤在MRI上不可见，这种情况在TSS失败或CD复发的患者中更为常见，可以使用全蝶鞍照射技术。在经历了全蝶鞍GK 治疗MRI阴性腺瘤或持续性疾病的68例CD患者中，随访期平均5.3年的复发率为63.2%(表1)。复发率为21%，并与较低的边缘和最大剂量相关。与靶向治疗的患者相比，全蝶鞍GK治疗的患者的缓解率、缓解或复发的中位时间和新发垂体功能障碍相似。
先期放疗（Upfront RT therapy）
很少，在部分不适合手术、不愿手术、影像学上看不出垂体腺瘤或没有经验丰富的外科医生时，先期放疗可以与药物治疗同时进行。
在2个报道了先期GK的研究中，21例患者中的81%在治疗后5年，11例患者中的40.7%的在平均治疗后8.5年达到生化缓解。微腺瘤的缓解率(50%)优于大腺瘤(33%)。
在CRT患者中，有2项研究报道了先期放疗，内分泌缓解率分别为46%(平均16个月)和57%。
进袭性分泌促肾上腺皮质激素肿瘤
推荐RT作为手术辅助，以避免临床进袭性肿瘤残留进一步生长，病理标志物显示进袭性行为(Ki-67≧3%，有丝分裂计数>2/10HPF, 免疫检测到p53)。
在最近的一项研究中，45例有残余腺瘤的库欣病（CD）患者(其中10例被认为具有病理进袭性)接受了GK治疗。由于体积较大(4.9 vs 0.75 cm3)，进袭性肿瘤的边缘剂量较低，为19Gy(范围为15-30)而非28Gy(16-30)。在相似的平均随访期 (85 vs 81个月)后，40%的进袭型和54%的非进袭型肿瘤达到内分泌缓解(缓解的中位时间为33 vs 23.5个月，p <0.05)。重要的是，9例进袭性腺瘤患者中只有1例出现肿瘤进展。在40例CD患者中，肿瘤周围正常垂体前叶的Crooke改变似乎没有影响缓解率或复发率。
重复SRS照射（Repeat SRS irradiation）
部分库欣病患者选择使用SRS, CRT或FSRT作为补救性治疗或对先前放疗未覆盖的区域进行治疗,重复SRS治疗提高内分泌或肿瘤控制的率,但有较高的神经系统并发症,视觉缺陷和垂体机能减退率。在20例持续性CD患者中，在初次SRS后用GK 1.3-9.7年再次治疗，60%的患者皮质醇恢复正常，17%的患者复发。5年和10年的持续内分泌缓解率分别为47和53%。辐射引起的并发症发生率为10%(表1)。
约50%的原始辐射剂量，重新计算为单次分割剂量，被认为在动眼神经和40%的视神经中仍然具有活性。尽管先前 接受过放射治疗，但垂体瘤仍在生长，应与放射肿瘤科专家讨论靶区和第一个疗程中使用的剂量，以研究当前生长区域的额外剂量是否有指证。
SRS与CRT的副作用比较
新的RT诱发的垂体功能低下是SRS和CRT最常见的并发症。在对1318例SRS治疗的患者回顾,平均随访期5年,通常在RT后的2年内,在大约20 -30%情况下,新的垂体激素缺乏症发生，但风险持续至少10年(表1)。
在CRT研究系列中，在RT后1 -12年，30-40% 的病患者中发生垂体功能低下,在至少5年的随访期，增加到约50%。我们已经认识到，CRT术后的激素缺乏率高于SRS治疗后的激素缺乏率；CRT患者较长的随访期可能导致这种差异。为了说明这一问题，需要在SRS系列中有较长的随访期。
对1023例经GK治疗的垂体腺瘤患者(包括262例库欣病)进行多中心回顾性分析，揭示垂体功能低下的预后因素，中位随访期为4.2年:较低的等剂量线，全蝶鞍靶向和治疗功能性垂体腺瘤(与无功能腺瘤相比，使用较高的边缘剂量)。先前对来自同一组的库欣病患者的亚分析显示，全蝶鞍照射患者的垂体功能低下率与靶治疗患者的垂体功能低下率相似(22.7% vs 25%)。重复SRS与垂体功能低下的风险增加相关。新发垂体缺乏症的发生率较高，随访期较长，内分泌评估较彻底，因此放疗患者应长期随访(多数为终身随访)，必要时应开始激素替代治疗。
辐射诱导的视觉毒性(视神经损伤或有症状的视觉并发症)在SRS研究中在CD患者中很少见，发生在0-3%(例外:在一项研究中为5.5%)，在重复放疗的患者中发生率可能会升高。GK系列(0-3%)较质子束系列和CRT系列(0-1.4%)更为常见(表1。SRS患者中有颅神经损伤病变的患者占0-5.5%，而CRT患者中几乎没有颅神经病变。在SRS治疗之前曾接受过放疗的患者，其发病率增加。
库欣病患者接受SRS治疗后继发性脑瘤似乎极为罕见。令人欣慰的是，在4905例接受GK治疗的各种颅内肿瘤(其中641个腺瘤)患者中，平均随访期为8.1年，3251例良性肿瘤患者中只有2例(0.06%)被诊断为疑似恶性转变，4905例患者中只有1例(0.02%)被认为是与放射外科相关的颅内恶性肿瘤。其发病率与普通人群中发生恶性中枢神经系统肿瘤的风险相似。
相比之下,分割RT (CRT或立体定向)与恶性脑瘤的风险增加有关,大多是肉瘤(RR=3.3)或脑膜瘤(RR=4.1),在30岁前接受治疗的患者风险较高(RR分别为14.1和7.6),但在接受GK-治疗的组中未见上述情况。
在接受GK和质子束治疗的患者中，脑放射性坏死非常罕见，报告为0 -3%的患者。SRS治疗后脑血管事件也非常罕见；SRS治疗后的死亡率和神经认知副作用尚未得到系统评估。一项关于GK对14例患者(9例CD和5例NFPA)神经认知功能影响的小型研究发现，没有证据表明GK导致的损伤高于疾病本身造成的损伤。
总的来说，目前的数据表明SRS相比CRT(继发性脑肿瘤较低)有脑损伤作用，但是SRS患者的随访期持续时间比CRT患者短(中位5年相比超过10-20年)。
在选择放射治疗前，应考虑每个患者的临床因素，以确保利益大于风险的平衡。表2列出了需要考虑的临床要点。
临床病例1 -继续。TSS失败的患者接受BLA手术，并开始氢化可的松和氟化可的松替代治疗。四年后，ACTH水平开始增加(从2到1倍的正常上限ULN)，早晨皮质醇水平变得正常，无需替代治疗。色素沉着和轻度的高皮质醇症进行性发生。她接受了伽玛刀。1年半后皮质醇水平下降，色素沉着减退。
Nelson综合征（NS）
Nelson综合征（NS）被定义为伴有分泌促肾上腺皮质激素增加和随之而来的色素沉着的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展，通常发生在34.6%的患者BLA合并CD后的前3年(中位随访期为5.1年，中位发生率为21%，而垂体MRI上见有≧2mm的增大，中位发生率为47%)。放疗通常应用于增大的垂体肿瘤患者，通常是在TSS不完全切除术后。在某些患者中，可以在BLA术之前或之后不久接受预防性RT。
SRS疗效。GK是最常用的SRS方法，使用的中位边缘剂量为25-28Gy 。局部肿瘤控制率92-100%。肿瘤缩小率为63.6-92%。ACTH水平下降到63-100%，仅10-30%正常化(最近一项51例NS患者中位随访 6.7年的研究中为29.4%)。NS肿瘤进袭性更强，放疗主要用于肿瘤控制。
改善缓解率与较小的肿瘤体积和较短的手术和GK之间的时间间隔有关，但与边缘剂量或先前的ACTH水平无关。
质子治疗8例NS患者，63%在3年内内分泌缓解。在一项小型的LINAC研究中，接受SRS治疗的5例患者和接受FSRT的2例患者，57%的患者控制了肿瘤。CRT得到了相似的结果:在15例NS患者中，93.3%的患者血浆ACTH水平降低，并导致垂体肿瘤缩小，平均年龄为9.6年。
SRS的副作用。在GK研究中，辐射诱导的垂体功能低下发生在7.1-40%的患者中(在最大的研究系列中为21.6%)。永久性颅神经毒性在0%至4.5%的患者中发生，而在之前接受过放疗的患者中风险增加。GK治疗后14年的一例患者也发现有胶质母细胞瘤。
对CD患者在BLA术后或术前不久进行预防性垂体放射治疗，旨在预防肿瘤进展的风险，目前尚存在争议；仅在有显著肿瘤残留的患者中，一些人建议在BLA术围围手术期进行预防性RT治疗，但并非所有的人都这么认为。在同一系列中，中位随访期为5.4至15年，报道的在接受预防性放疗的患者的NS发生率(0%-25%)低于未接受放疗的患者的(50%)。使用预防性放疗应仅在对个人评估的基础上进行，仔细权衡潜在的好处与垂体功能低下的可能性和其他放疗可能的副作用(表2)。
表、2对于TSS术后持续或复发的库欣病（CD）患者，在推荐放疗前应考虑的临床要点。
有趣的是，最近的一篇报道成功地使用立体定向体部放射治疗一例CD患者BLA术后肾上腺残留增加和过度分泌。在2年的随访期间，垂体微腺瘤没有进展。
总结
立体定向放射治疗是一种有效的辅助治疗，有可能治愈部分患有库欣病且在TSS术后有持续或复发性皮质醇超量的患者的皮质醇增多症。与常规放射治疗相比，立体定向放射治疗可加速皮质醇正常化，并可能降低长期并发症的风险。需要对新立体定向技术实施后脑血管疾病、精神神经损伤和死亡率的风险进行长期研究，以评估其保护大脑的效果。
实践要点
对于经蝶手术后没有缓解或复发或肿瘤生长的库欣病患者，放疗是一种有用的治疗手段。
距视神经结构3-5mm以上，小于3cm的垂体瘤一般建议单次放射外科治疗，而对于较大或侵袭性，靠近或侵袭视神经的肿瘤多建议行分割放疗。
立体定向放射治疗和分割放射治疗在控制库欣病肿瘤生长和皮质醇分泌方面同样有效。
放疗可能最终带来皮质醇增多症症的缓解，但效果是延迟的，垂体功能低下可能发展到10-15年。
应该由一个经验丰富的多学科团队在对患者的个体特征、潜在的益处和风险进行全面评估后给出放疗的(包括方法、剂量、分割选择的)建议。
垂体放射治疗后必须进行长期内分泌监测，以治疗垂体功能低下和库欣病复发。
研究议程
与常规放射治疗相比，需要有定期监测的前瞻性试验来评估现代立体定向放射技术的长期安全性。
需要评估不同放射技术、剂量和分割对既有或没有脑血管疾病或血管危险因素的患者的脑血管和神经认知的影响。
研究在围放疗期不同的降低皮质醇药物对RT治疗结果的潜在影响将受到欢迎。
考虑到原发性肾上腺功能不全患者死亡率的增加，评估肾上腺次全切除术与全肾上腺切除术联合放疗对长期结果、生活质量和死亡率的影响是值得关注的。
