腰酸背痛，
来点干扰素？
接到BOSS下达的供稿任务，笔者陷入了沉思之中，然而绞尽脑汁却寻不得一个好的idea。于是乎，决定听歌放松放松心情，来个头脑风暴。
带上耳机，打开播放器，悠扬的旋律响起，不由让人闭上眼睛开始沉睡。嗯，沉睡？醒醒，说好的头脑风暴呢？哎，不管了，睡了再说。
正在笔者昏昏欲睡之际，一个沧桑而高亢的男声在耳边炸响：我痛…哦哦哦哦哦…瞬间把笔者的意识拉回了电脑屏幕。此时，屏幕上显示的正是脑海Yeah上一期文章：外围嗅觉编码中受体的广泛调制。此情此景，笔者灵机一动，不禁感慨自己真是个平平无奇的小天才。既然上期关注了嗅觉的调制，这次为什么不写一写痛觉的感受和调控呢？
说干就干，笔者先来简单介绍下痛觉感受的相关知识。
The afferent pain pathway
我们都知道，经典的反射弧由感受器、传入神经、中枢神经、传出神经和效应器组成，疼痛也是如此。其中，机体感知痛觉的神经元属于伤害感受器(nociceptors)，这类神经元主要位于背根神经节(dorsal root ganglia, DRG)和三叉神经节(trigeminal ganglia, TG)，其外周神经末梢广泛分布于全身组织，包括皮肤、骨膜、血管壁、关节、内脏器官等结构。根据解剖学结构和功能，痛觉相关神经纤维可分为Aδ纤维和C纤维两大类，其中Aδ有髓鞘包裹，接受刺激后产生第一痛觉诱发电位，其疼痛特点为感觉清晰、尖锐、定位明确、迅速发生、迅速消失；而C纤维无髓鞘包裹，产生第二痛觉诱发电位，表现为疼痛的感觉相对缓慢形成，定位不明确，呈烧灼痛，持续时间较久（图1）。两种纤维传导的电信号都会传入脊髓或三叉神经脊束核，并上行至丘脑，最终投射到大脑皮层感觉区形成痛觉。伤害感受器作为痛觉感受的一级神经元，负责将各种刺激信号转化为电信号，是痛觉感受的起点，也是今天的主角。
图1:Aδ纤维和C纤维及其感受疼痛特点
伤害感受器
大家好，我是今天的主角。
大家好，我也是今天的主角。
STING
2021年1月份，杜克大学的纪如荣实验室在Nature上发表了一篇题为“STING controls nociception via type I interferon signaling in sensory neurons”的研究型文章，发现STING可以通过外周感觉神经元的Ⅰ型干扰素信号通路感知和调节疼痛。STING是细胞中的固有免疫调节因子，在内源和外源DNA感知通路中有关键作用。
首先，作者提出，很多炎症和免疫反应过程中都伴随着慢性疼痛，STING作为固有免疫的调节因子，其mRNA在伤害感受器中表达也很高，那么STING是否直接参与了痛觉感受的调控呢？
图2：STING mRNA在DRG感觉神经元中高表达
伤害感受器
编号Q3TBT3，你不在自己岗位呆着，跑我这作甚？
报告Sir，不知道，上头没告诉我有啥任务。
STING
（UniProt ID
Q3TBT3）
伤害感受器
编号Q3TBT3，上头来命令了，让你立刻激活，你去工作吧。
Yes Sir！
STING
于是，作者在小鼠的脊柱内直接注射STING的激动剂，发现激活STING可以提高小鼠感知疼痛的阈值。这种抑制疼痛感知的现象不仅存在于生理情况下，在多种病理情况下也存在，包括骨肿瘤导致的疼痛和神经病理性疼痛。与传统的阿片类、NSAIDS或局麻药等镇痛药物相比，STING激动剂的镇痛作用要更加持久，并且无明显的副作用。
图3：脊髓内注射两种STING激动剂可以在：a)正常小鼠 b)骨肿瘤疼痛小鼠模型中长时程镇痛
STING
报告Sir，我发现我可以提高您的兴奋阈值，达到镇痛的效果。
编号Q3TBT3，你小子还挺有用，怎么做到的？
伤害感受器
STING
报告Sir，我的下线是Ⅰ型干扰素两兄弟，应该是他们的功劳。
接下来，作者分析了激活STING镇痛的机制。STING在细胞中最为重要的功能是启动Ⅰ型干扰素IFN-α和IFN-β的表达。作者发现，注射了激动剂的小鼠，其血清和DRG中的IFN-α水平明显上升，而在STING缺陷鼠中则没有类似现象。此外，几乎在背根神经节的所有感觉神经元中都表达Ⅰ型干扰素受体Ifnar1。（图4）
伤害感受器
编号Q3TBT3，你是说编号P01572和编号P01575吗，把他们喊过来，我有话要问。
Yes Sir！
STING
伤害感受器
编号P01572和编号P01575，你们刚刚做了什么？
报告Sir, 我们通过抑制Na+动作电位发放和钙电流，使您处于静息状态，不被疼痛信号激活。
IFN-Is
伤害感受器
原来如此，我说今天怎么这么舒坦，你们辛苦了，下去吧。
Yes Sir！
IFN-Is
图4：a) STING激动剂DMXAA和ADU-S100增加DRG中IFN-α水平；b) IFN-Is的受体Ifnar1在感觉神经元中表达
随后，作者探究了Ⅰ型干扰素对痛觉感知的调控。作者发现IFN-Is可以直接减弱伤害感受器的Na+动作电位和钙电流来抑制神经元的兴奋性，最终实现镇痛。（图5）
图5: IFN-I抑制小鼠DRG神经元的动作电位的发放（a）和钙电流（b）
不管黑猫白猫，能抓老鼠的就是好猫。所以评价一项研究优劣最有效的方式，自然是它的转化价值啦。
那么，这项研究的转化价值如何？为此，作者采用非人灵长类动物猕猴开展了研究，发现STING的激动剂ADU-S100对猕猴也有镇痛效果，并且所需剂量远低于小鼠。此外，作者直接用Ⅰ型干扰素作用于猕猴的伤害感受器，也可以达到镇痛的效果。最终，作者利用体外培养的人背根神经元测试了Ⅰ型干扰素的作用，并得到和动物模型中一致的结果。（图6）
图6：a) 脊髓注射ADU-S100显著提高猕猴的疼痛阈值；b) IFN-I 抑制猕猴背根神经元的动作电位发放；c) IFN-I 诱导人背根神经元膜电位的超极化
嗯，看来这是只好猫。
综上，该研究揭示了伤害感受器中STING/IFN-I信号通路的镇痛作用，以及它对痛觉感受神经元信号的调控机制。这也让笔者脑洞大开，且不论STING激动剂目前在肿瘤免疫治疗领域中的研究热潮，干扰素作为内源信号分子，已经用于多种疾病的临床治疗，其安全性拥有良好的保证。所以，这是否意味着干扰素可作为一种止痛药用于慢性疼痛的治疗，尤其是在肿瘤放化疗和病毒感染导致的疼痛过程中，干扰素更是有一箭双雕的作用。
本期小彩蛋：
各位知道笔者在听的是哪首歌吗？欢迎转发并给出答案哟～
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03151-1
参考文献
[1] Julius, D. & Basbaum, A. I. Molecular mechanisms of nociception. Nature 413, 203–210 (2001).
[2] Donnelly, C. R., Chen, O. & Ji, R. R. How do sensory neurons sense danger signals? Trends Neurosci. 43, 822–838 (2020).
[3] Woo, S. R. et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immune recognition of immunogenic tumors. Immunity 41, 830–842 (2014).
文稿 | 孙仁强
插图、排版 | 吕莹莹
