我国2015年癫痫指南里是采用国际抗癫痫联盟2010年的定义：应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫药物（单药或联合用药），仍未能达到持续无发作。

难治性癫痫是如何形成的？

难治性癫痫确切的病因和发病机制尚不完全清楚，有学者认为部分难治性癫痫患者在起病之初已经具有难治性癫痫的特征，而不是随着时间推移变化而逐渐发展成为难治性癫痫。以下罗列的几个方面都是较为合理的观点和假说。

• 多药耐药机制：作用在脑内的药物必须要穿过血脑屏障才能发挥作用。但对于耐药性癫痫患者，多种药物转运体过量表达，导致药物不能顺利通过血脑屏障或脑脊液屏障到达脑组织，癫痫灶周围药物浓度不足。

• 神经网络重组：海马硬化是颞叶内侧癫痫的主要病理改变，海马齿状回细胞可见深入分子层的苔藓纤维芽孢形成，并与附近的神经元形成异常突触联系，形成异常的神经环路，导致神经网络及环路重组。以上改变使得齿状回变成了痫样放电的增益器，导致难治性癫痫的形成。

• 离子通道：癫痫是指神经元的异常放电，如果离子通道的基因发生突变或者短缺则可能导致癫痫发病。例如：Na+通道是研究最广泛的，是多种抗癫痫药物作用位点。

  
  

• 药物代谢酶：药物代谢酶影响药物浓度的关键之一，例如细胞色素P450单氧化酶，其基因存在强弱两个作用部分，快代谢型，药物始终达不到治疗水平；慢代谢型，药物水平持续偏高容易导致药物中毒。

• 难治性癫痫的发病机制复杂，不仅有遗传因素的影响，也可以是后天获得，对其发病机制研究得越透彻，就越能从病理生理、产生机制等方面着手治疗，但路漫漫其修远兮。

难治的癫痫，不一定是“难治性癫痫”

癫痫的分型及抗癫痫药物选择繁多，临床难免遇到诊断、用药的失误。这种由于医生诊断错误、癫痫发作分型不准确、抗癫痫药物选择不合适或者剂量不足等，导致的癫痫发作未能控制，不属于“难治性癫痫”的范畴。

将临床常见癫痫的发作及用药情况进行了分级，有助于我们理解哪些属于“真正难治性癫痫”。

如果在诊断、分型明确的前提下，用药正确并剂量准确和足够的疗程后，还是符合以上难治性癫痫的范畴，才能将这部分患者归为真正的“难治性癫痫”。

注：一般我们认为用药前最长发作间期时长的3倍时间，或12个月无发作（取时间更长的一项作为标准），就可认为该药治疗后完全控制发作。

难治性癫痫，应如何治疗？

难治性癫痫治疗，还是要追溯到其形成原因。

• 与药物浓度相关：运用大剂量的抗癫痫药或者多药联合。适当加大抗癫痫药物单药治疗的剂量，可以不同程度地提高脑组织内的药物浓度。也可根据病情采用 2 种或 2 种以上药物联用。

• 合理的多药（联合）治疗应当注意几个方面：①作用机制不同；②药效动力学：具有疗效协同增强作用；③药代动力学-无相互作用，至少是无不良的相互作用可以产生协同作用；④副作用：无协同增强或者叠加作用。

• 新型的抗癫痫药：理想的 AEDs 应具有以下特征：生物利用度完全且稳定；半衰期较长，每日服药次数少；一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化；蛋白结合率低，并且呈饱和性；无肝酶诱导作用；无活性代谢产物。

• 神经调控：包括迷走神经电刺激（VNS）、脑深部电刺激（DBS）、脑皮质电刺激、经颅磁刺激等。这些手段的治疗目的为减少发作，改善生活质量，但目前价格昂贵，因此实施前要慎重评价患者的风险与收益比。

• 手术治疗：包括切除性外科手术和姑息性外科手术，对于有明确致痫灶且致痫灶位于脑非重要功能区的手术风险较低的药物难治性癫痫患者，可以尽早考虑切除性手术。姑息性手术，是指切断癫痫发作的神经通路控制癲痫发作。

• 生酮饮食：是一种高脂肪、低蛋白、低碳水化合物的饮食疗法，生酮饮食疗法饮食配比要求严格，需要在营养师及专门机构的指导下开展。

药物难治性癫痫应根据病情进行综合评估，决定恰当的治疗方案，采取评估-治疗-随访-再次评估-再次治疗-随访的动态治疗和管理。