美国坎布里奇基础医学公司的Erik A. Williams等研究分析高级别进展性脑膜瘤的大量基因组数据。结果发表于2020年8月的《Acta Neuropathol Commun》在线。
—摘自文章章节
【Ref: Williams EA, et al. Acta Neuropathol Commun. 2020 Oct 21;8(1):171. doi: 10.1186/s40478-020-01040-2.】
近十年来，脑膜瘤分子生物学的研究有很大发展，例如发现WHO Ⅰ级颅底脑膜瘤的AKT1、SMO、TRAF7和KLF4基因突变。高级别脑膜瘤（WHO Ⅱ/Ⅲ级）占所有脑膜瘤25%，术后复发率高，预后差，临床表现异质性大，明确其不同基因组亚型有助于个体化和精准化诊疗。美国坎布里奇基础医学公司的Erik A. Williams等研究分析高级别进展性脑膜瘤的大量基因组数据。结果发表于2020年8月的《Acta Neuropathol Commun》在线。
该研究纳入850例高级别/进展性脑膜瘤，包括WHO Ⅱ级441例，WHO Ⅲ级176例和进展性Ⅰ级220例。通过杂交获取406个肿瘤相关基因，检测碱基替换、插入、扩增、缺失和重排。并评估患者的病理报告、组织病理学特征和临床资料。850例患者中，女性466例，男性384例；年龄0-89岁以上，中位57岁；肿瘤部位：颅底243例，幕上430例，头皮和远处转移32例，脊髓30例。研究发现，常见的拷贝数改变是染色体22q缺失（84.1%）和1p缺失（68.8%）。常见的基因突变NF2 474/850例（55.7%）。NF2突变随WHO分级上升而增加：Ⅰ级36.8%（81/220例），Ⅱ级60.1%（265/441例，p=0.0001），Ⅲ级69.3%（122/176例，p=0.0001）。男性患者NF2突变明显多于女性（64%:48.7%；p=0.0001）。此外，基因组改变还有CDKN2A/B缺失（123/850例，14.4%）、CDKN2C突变（16/850例，1.9%）和CDK4扩增（17/850例，2%），以及TERT（7.1%）、ARID1A（5.4%）、PTEN（4.3%）、KDM6A（3.5%）、SUFU（2.7%）、TP53（2.9%）、BAP1（2.7%）和PBRM1（1.8%）。高级别/进展性脑膜瘤可分为不同基因组亚型。NF2突变相关型，占50%，与男性有关；包括CDKN2A/B、ARID1A、PTEN和KDM6A突变。NF2不确定型占10%，以TERTp或TP53突变为特征，与性别无关。NF2无关型占40%，又可分为三个亚组，第一个亚组有BAP1/PBRM1突变，第二个亚组有AKT1、PIK3CA和SMO突变，第三个亚组有突变频率低和非复发突变的异质性基因谱（图1和表1）。
NF2突变相关型：NF2突变相关型426例（50.1%），其中NF2错义突变393例（93%），双拷贝缺失21例（4.5%），结构重排12例（2.5%）。染色体22q缺失占99.7%，1p缺失占76.9%。患者年龄0～89岁以上，中位59岁。与NF2野生型相比，NF2突变型有CDKN2A/B、KDM6A、ARID1A、PTEN、FBXW7和SUFU改变。CDKN2A/B缺失占NF2突变型脑膜瘤19.7%（93/472例），占NF2野生型8.0%（30/377例，p=0.0001）。CDKN2A/B改变的男性患者（77例，62.6%）明显多于女性（p=0.0001）。CDKN2A/B改变的Ⅲ级脑膜瘤患者（75例，42.6%）比Ⅱ级（47例，10.6%）更多（p=0.0001）；而Ⅰ级仅1例（0.4%，p=0.0001）。
ARID1A改变占NF2突变型脑膜瘤7%（34/472例），占NF2野生型3.2% （12/377例）（p=0.0138）。ARID1A改变的Ⅲ级脑膜瘤患者（26例，14.8%）比Ⅱ级（18例，4.1%）更多（p=0.0001），而Ⅰ级仅有1例（0.4%，p=0.0001）。ARID1A改变的男性脑膜瘤患者更多（29/46例，63%，p=0.0146）。与ARID1A改变共存的有CDKN2A/B（18例）、KDM6A（16例）、PTEN（13例）、FBXW7（3例）和SUFU（7例）（图3）。
图3. NF2突变相关型脑膜瘤出现的基因突变示意图。
PTEN突变占NF2突变型脑膜瘤5.9%（28/472例），占NF2野生型2.6%（10/376例，p=0.0287）。PTEN突变的Ⅲ级脑膜瘤患者（15/176例，8.5%）比Ⅱ级（17例，3.8%，p=0.025）和Ⅰ级（5/220例，2.3%，p=0.0094）更多。与PTEN突变共存的有CDKN2A/B（13例），KDM6A（5例）和SUFU（2例）。
KDM6A改变占NF2突变型脑膜瘤4.9%（23/472例），占NF2野生型1.9%（7/377例，p=0.0234）。KDM6A改变的Ⅲ级脑膜瘤患者（15/176例，9%）比Ⅱ级（13/441例，2.9%，p=0.0046）和Ⅰ级（2/220例，0.9%，p=0.0001）更多。
此外，23例脑膜瘤有SUFU突变，其中NF2突变型18例（3.7%），NF2野生型5例（1.3%，p=0.033）。SUFU突变的Ⅲ级脑膜瘤患者（11/176例，6.3%）比Ⅱ级（113/441例，2.5%，p=0.030）和Ⅰ级（2/220例，0.9%，p=0.0036）更多。
FBXW7突变占NF2突变型脑膜瘤4.9%（23/472例），占NF2野生型0.8%（3/377例，p=0.0004）。此外，FBXW7突变与PTEN或KDM6A突变不共存。另外，与NF2、CDKN2A/B和ARID1A改变相比，KDM6A、PTEN、FBXW7或SUFU改变与性别无关。
NF2不确定型：NF2不确定型（79例，9.3%）以TERTp和TP53突变为特征。患者年龄31～86岁，中位60.1岁。TERTp突变占NF2突变型脑膜瘤8.1% （35/441例），占NF2野生型5.7%（21/348例，p=0.21）。TERTp突变的Ⅲ级脑膜瘤患者（23/159例，14.5%）比Ⅱ级（28/421例，6.7%，p=0.0048）和Ⅰ级（5/199例，2.5%，p=0.0001）更多。TP53突变占NF2突变型脑膜瘤1.9%（9/472例），占NF2野生型4.2%（16/373例，p=0.063）。TP53突变的Ⅲ级脑膜瘤患者（12/176例，6.8%）比Ⅱ级（10/441例，2.2%，p=0.0135）和Ⅰ级（2/220例，0.9%，p=0.0018）更多。2例脑膜瘤患者共存TERTp和TP53突变。TERTp（25例女性，31例男性）和TP53（13例女性，12例男性）突变与性别不相关。该亚型常见的基因组改变有CDKN2A/B缺失（29/79例，36.7%）、染色体22q缺失（91.2%）和1p缺失（82.5%）。
NF2无关型：NF2无关型占40%，可分为三个亚组。第一个亚组出现BAP1（22/33例）和PBRM1（n=16/33例）改变（图4）。此外，81%的BAP1和87.5%的PBRM1突变型脑膜瘤为Ⅱ/Ⅲ级。该亚组NF2突变（4/33例）少见，染色体22q和1p缺失分别占45%和40%。患者年龄25～76岁，中位52岁；以横纹肌样和乳头状脑膜瘤为主。
第二个亚组包括AKT1（26/46例）、PIK3CA（14/46例）和SMO（6/46例）改变。该亚组女性患者较多（37例女性，9例男性）。此外，大多数NF2野生型为Ⅰ级（31例，70.4%），并大多位于颅底。
第三个亚组包括237例突变频率低和非复发突变异质性基因谱的脑膜瘤。该亚组女性患者较多（140例，59%），染色体22q缺失占47.2%（112例）。Ⅰ级脑膜瘤88例，Ⅱ级120例，Ⅲ级24例。
该研究结果表明，高级别/进展性脑膜瘤可分为不同基因组亚型。最常见的是NF2突变相关型，有CDKN2A/B突变，可用于靶向治疗。NF2不确定型，以TERTp和TP53基因突变为特征。NF2无关型，以BAP1/PBRM1突变（横纹肌样/乳头状组织学特征）或颅底脑膜瘤为特征。上述研究结果进一步加深对高级别/进展性脑膜瘤病理生理学的认识，可指导临床试验设计。
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