美国纽约洛克菲勒大学人类遗传学和基因组学实验室的Sheng Chih Jin等对232个家庭的381例散发性CH患者进行全外显子测序，分析患者基因的新发突变，认为CH的分子分型可能为临床诊治和预测预后提供参考资料；文章发表于2020年10月的《Nat Med》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Jin SC, et al. Nat Med. 2020 Nov;26(11):1754-1765. doi: 10.1038/s41591-020-1090-2. Epub 2020 Oct 19.】
先天性脑积水（congenital hydrocephalus，CH）是一类颅内发病机制不明的疾病；表现为脑室扩大、脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）分泌进行性增多，导致脑组织受损、神经功能障碍，甚至死亡。所有CH患者的临床症状和影像学表现相似，因此临床上很难判断哪些患者可以经手术取得良好结果。美国纽约洛克菲勒大学人类遗传学和基因组学实验室的Sheng Chih Jin等对232个家庭的381例散发性CH患者进行全外显子测序，分析患者基因的新发突变（de novo mutations, DNM），认为CH的分子分型可能为临床诊治和预测预后提供参考资料；文章发表于2020年10月的《Nat Med》在线。
1. 蛋白损伤性DNM与17.7%散发性CH患者有关。平均每个患者的DNM有1.307个。发现5个基因，即TRIM71、SMARCC1、PTEN、PIK3CA和FOXJ1的DNM比预期更多（P＜0.01）。
2. TRIM71和SMARCC1是CH真正的风险基因，有可能会定义为新的综合征。TRIM71共有6个DNM，包括3个p.Arg608His突变和3个p.Arg796His突变。TRIM71能通过与RNA结合位点NHL结构域相互作用，转录后沉默靶标mRNA来维持干细胞多能性。SMARCC1含3个DNM，包括p.His526Pro、 p.Lys891fs和c.1571+1G＞A；2个功能缺失性（loss-of-function，LoF）突变，包括p.Gln575X和p.Val535fs；1个未定位的少见LoF突变，即p.Thr415fs；1个可遗传的少见损伤性错义突变，即p.Arg652Cys。复发性TRIM71--DNM的CH患者有显著的白质体积减少和胼胝体异常。携带SMARCC1突变的6例CH患者都有导水管和胼胝体异常。
3. 在散发性CH患者中，常见PI3K信号通路基因PIK3CA、PTEN和MTOR突变。PIK3CA有3个DNM，即p.Asp350Asn、p.Glu365Lys和p.Gly914Arg；后两个可增加PI3K和mTOR的磷酸化。PIK3CA还包括两个少见的突变，即p.Arg770Gln和p.Asn345Ser。p.Arg770Gln与CH患者的大头、巨头和多小脑回畸形相关。PTEN在与无相关的CH患者中，含有三个DNM，包括p.Tyr16X、p.Arg130Gln和p.Arg335X。在小鼠实验模型中，PTEN条件性缺失导致PIP3信号增加，进而发生导水管狭窄和严重梗阻性脑积水。MTOR包含p.Glu1799Lys和p.Met304Thr两个DNM，其中p.Glu1799Lys的DNM增加mTORC1的活性；另外，MTOR包括罕见的有害性错义突变，包括p.Arg769Cys、p.Arg1161Gly、p.Arg1170Cys和p.His1782Arg；与大头畸形，颅面畸形和骨骼缺损有关。
4. FOXJ1、FMN2和PTCH1包含多个DNM和其它遗传学的损伤突变。FOXJ1包括两个功能缺失性DNM，即p.Gln276X和p.Glu323fs；并与导水管狭窄和阻塞性脑积水有关。FMN2包含c.2137-2A＞G和p.Glu846Gln两个突变，FMN2的过度表达可破坏神经上皮的完整性。PTCH1包括7个DNM，即p.Leu664fs、p.Pro1315His、p.Gly68Glu、 p.Gly866Arg、p.Pro1211Ser、p.Pro1272Ser和p.Pro1318Arg突变。PTCH1突变为不完全外显，并且表达率可变化。
5. FXYD2包含大量的遗传显性突变，包括复发的剪接位点突变。所有FXYD2突变型CH患者的血清镁水平均正常，大多数患者表现为胼胝体异常和小脑扁桃体异位。
6. 在近亲的CH患者中，与小鼠脑积水基因同源的隐性基因型较多。通过对189个小鼠脑积水模型基因同源物的分析，有助于评估CH患者中损伤性隐性基因型（recessive genotypes，RGs）富集程度。新的CH纯合性RGs，包括POMGNT1（c.1111-1G＞A）、FKRP（D-Mis p.Gly354Glu）、RHPN1（p.Met281fs）、CEP290（c.6012-2A＞G）、KCNG4（p.Gly442Arg）和KIF19（p.Gly859fs）。近亲结婚的CH患者中RGs起重要作用，上述基因的纯合性缺失可导致出生后严重的脑积水。
7. CH患者的风险基因主要集中在人类胎儿共表达网络和与胎儿神经发生相关的细胞类型中。研究发现，风险基因在有丝分裂前体PgS和PgG2M中富集程度较高，扰乱调节人类大脑神经发生发育过程中的信号通路。
8. CH与其它神经发育障碍有共同的遗传危险因素。脑发育过程中，CH与自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）、发育障碍（developmental disorder， DD）危险基因转录组出现重叠。
作者最后总结，该研究从基因突变的角度解释CH的发病机制，以特异性突变作为CH研究的切入点，有助于完善CH的临床决策，并有望实现CH患者的个性化治疗。
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