斯堪的纳维亚多中心急性硬膜下血肿研究：基于多国人群的连续队列研究方案丨《Neurosurgery》神经损伤与重症分册 - 脑医汇 - 神外资讯

今天为大家带来的是《Neurosurgery》（中文版）神经损伤与重症分册第四期，由杨春、冯军峰翻译，江基尧教授审校的“斯堪的纳维亚多中心急性硬膜下血肿（SMASH）研究：基于多国人群的连续队列研究方案”，欢迎阅读、分享。

原文：
Scandinavian Multicenter Acute Subdural Hematoma (SMASH) Study: Study Protocol for a Multinational Population-Based Consecutive Cohort

原文作者：
Jiri Bartek Jr, MD^1,2
Christian Laugesen, MD¹
Sadia Mirza, MD²
Axel Forsse, MD³
Michael Anders Petersen, MD³
Alba Corell, MD⁴
Philip Wilhelm Dyhrfort, MD⁵
Henrietta Nittby Redebrandt, MD, PhD⁶
Linus Reen, MD⁶
Shaian Zolfaghari, MD⁶
Lovisa Tobieson, MD⁷
Björn Carlsvärd, MD⁷
Bo Bergholt, MD⁹
Asma Bashir, MD⁹
Preben Soerensen, MD⁸
Arzu Bilgin, MD⁸
Conny Johansson, MD¹⁰
Peter Lindvall, MD, PhD¹⁰
Petter Förander, MD, PhD⁵
Bo-Michael Bellander, MD, PhD²
Jacob B. Springborg, MD, PhD¹
Asgeir S. Jakola, MD, PhD^4,11

作者单位：
1.Department of Neurosurgery, Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Denmark;
2.Department of Neurosurgery, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden;
3.Department of Neurosurgery, Odense University Hospital, Odense, Denmark;
4.Department of Neurosurgery, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden;
5.Department of Neurosurgery, Uppsala University Hospital, Uppsala Sweden;
6.Department of Neurosurgery, Lund University Hospital, Lund, Sweden;
7.Department of Neurosurgery, Linköping University Hospital, Linköping, Sweden;
8.Department of Neurosurgery, Ålborg University Hospital, Ålborg, Denmark;
9.Department of Neurosurgery, Århus University Hospital, Århus, Denmark;
10.Department of Neurosurgery, Umeå University Hospital, Umeå, Sweden;
11.Institute of Neuroscience and Physiology, Sahlgrenska Academy, Gothenburg, Sweden.

编译：
杨春、冯军峰

审校：
江基尧

背景：

创伤性急性硬膜下血肿（acute subdural hematomas，ASDH），特别是在老年人中，有较高致残率和病死率。但近期有研究表明其致残率和病死率可能有所改善。

目的：

评估ASDH年轻患者与高龄患者（≥70岁）的术后（30天）病死率。次要目标是比较年轻患者与高龄患者的护理模式，以及根据格拉斯哥预后评分（Glasgow outcome scale，GOS）评估比较术后6个月的预后情况。最后，我们计划探究创伤性ASDH患者预后相关变量。

方法：

这是一项涵盖丹麦和瑞典范围内所有医院的神经外科基于人群的大规模斯堪的纳维亚研究。将纳入2010年至2014年期间，丹麦和瑞典所有因创伤性ASDH而接受手术治疗的成人（≥18岁）患者。本研究的clinicaltrials.gov识别号为NCT03284190。

结果：

我们预期提供年轻患者与高龄患者在病死率和致残率方面可能的数据差异。我们假设选择手术治疗的高龄患者采用与年轻患者相似的护理模式。依据年轻患者与高龄患者ASDH血肿清除后的伤后6个月GOS评分提供功能预后评价。最后，将确定临床可用的评估预后良好（GOS评分4-5分）或预后不良（GOS评分1-3分）的预测因子。

结论：

进一步提升对创伤性ASDH的临床预后、治疗和资源分配，以提高对临床进展过程以及预后因子的理解，有助于神经外科医生做出更优化的治疗策略。

概述

题目：斯堪的纳维亚多中心急性硬膜下血肿（SMASH）研究。

研究时间：数据收集从2017年12月1日开始，预计数据收集将于2018年4月结束。

资助机构：这项工作得到了Stiftelsen Wilhelm och Martina Lundgrens Vetenskapsfond的支持。赞助方并未参与研究方案的设计，数据收集、分析和解释，文章撰写及论文的出版等任何一个环节。

登记：NCT03284190

监察人员：

丹麦：

Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark

Odense University Hospital, Odense, Denmark

Århus University Hospital, Århus, Denmark

Ålborg University Hospital, Ålborg, Denmark

瑞典：

Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden

Lund University Hospital, Lund, Sweden

Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden

Linköping University Hospital, Linköping, Sweden

Uppsala University Hospital, Uppsala, Sweden

Umeå University Hospital, Umeå, Sweden

研究依据及背景

硬膜下血肿是血液在硬脑膜和蛛网膜之间的积聚。其形成机制通常是由于颅骨受到冲击，导致脑组织相对于固定的硬脑膜结构产生加速，从而撕裂了桥静脉（导致出血）。除此之外，脑皮质血管的直接损伤也可造成出血。创伤机制因患者群体而异。在青壮年人群中，交通事故所致的创伤占据主要原因，而在老年群体中跌倒则是受伤的主要原因^[1]。此外，随着人口老龄化进展以及活动人口的增加，老年人受急性硬膜下血肿（acute subdural hematomas，ASDH）影响的风险不断增加。出血以及硬膜下血肿导致的颅内压升高可危及生命，通常需要行急诊手术清除血肿。同时，继发性脑血流量减少和脑组织缺血也是ASDH的病理生理学反应。再者，ASDH患者通常可合并其他颅内损伤，如脑挫伤和蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH），这些都会加重患者的不良预后。

即使经手术治疗，ASDHs仍有较高病死率，既往研究结果显示其病死率在40％至90％之间^[2,3]。然而大部分可用数据来自于20世纪90年代以前的研究。近期有研究表明，自此之后ASDH病死率可能已显著下降到22％至41％^[4-6]。

创伤性ASDH高龄患者是否应该行手术治疗或者手术时机的确定是目前的讨论热点^[7-11]。遗憾的是，临床医生可依赖参考的证据仅限于少量的相关研究，因此已知的影响ASDH高龄患者临床预后的因素十分有限，包括从受伤到接受治疗的时间间隔、瞳孔的异常变化、神经系统功能表现和各项CT检查影像学结果（例如血肿体积、中线偏移程度、相关硬膜下损伤灶以及基底池受压的情况）^[7,12-14]。此外，有部分研究发现高龄是ASDH不良预后的独立预测因素^[8-11]，而其他研究未能发现类似的结果^[3]。因此，ASDH高龄患者的治疗策略仍存在争议。与此同时，创伤性脑损伤的相关治疗已取得了显著提高，包括快速的院前稳定和转运、建立专业化的创伤中心、重症监护室的管理和手术方式的改进^[3,11,15]。

通过这项研究，我们旨在比较经手术治疗的ASDH高龄患者（≥70岁）及年轻患者（＜70岁）的临床进展过程和临床预后。提升对ASDH临床预后、进展过程和预后相关因素的了解，有助于医生为高龄创伤性ASDH患者的治疗方案做出更好的决策。

研究目标与目的

主要研究目标是评估比较ASDH高龄患者（≥70岁）和年轻患者（＜70岁）的术后30天病死率（围手术期死亡）。次要研究目标包括：

a）描述年轻患者与高龄患者的护理模式；

b）描述年轻患者与高龄患者（≥70岁）的临床结果——伤后6个月随访（随访时间范围：3-12月）GOS评分（Glasgow outcome scale，GOS）；

-GOS评分4至5分为预后良好；

-GOS评分1至3分为预后不良。

c）年轻患者与高龄患者（≥70岁）术后30天致残率（根据Ibanez等^[16]分类法）；

d）评估年龄作为创伤性ASDH高龄患者（≥70岁）预后（GOS评分）独立预测因素的效力，通过以下3个步骤评估：

-将高龄患者（≥70岁）与年轻患者进行匹配分类，包括在入院治疗时，根据格拉斯哥昏迷量表评分（Glasgow Coma Scale，GCS）进行伤情严重程度分类（轻度：GCS评分14-15分，中度：GCS评分9-13分，重度：GCS评分3-8分），中线移位程度（临界值为＞10mm），瞳孔放大（是/否）；

-对所有患者采用多元变量分析方法，包括年龄（连续变量），以确定不良预后（GOS评分1-3分）的独立预测因素；

-对高龄患者（≥70岁）使用多元变量分析方法，包括年龄（连续变量），以确定高龄患者不良预后（GOS评分1-3分）的独立预测因素。

研究设计

本研究是回顾性的、以人群为基础的斯堪的纳维亚观察性研究。该研究方案是根据临床试验方案规范指南（Standard Protocol Items：Recommendations for Interventional Trials，SPIRIT）设计的，相关研究结果将根据STROBE声明（Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology，STROBE）进行报告。

方法学

所有因创伤性ASDH（ICD-10代码：S06.5）行开颅手术的患者将在各医院的手术记录中确认。基础数据（患者人口统计学特征、临床和影像学数据）和预后数据将会匿名记录在电子健康系统，并填入预制的病例报告表（case report form，CRF）（个案报告表格，见补充的电子表格内容）。完成后，将根据本研究的主要和次要目标所预定的统计分析方法进行数据分析。

斯堪的纳维亚卫生保健系统和人员识别系统

丹麦和瑞典的卫生保健系统依据不同的地理区域划分，并且各区域内均实施合规的转诊模式以行颅内手术。尽管如此，任何地域交叉都不会改变以人口为基础的环境设定，因为丹麦和瑞典的所有医疗中心都参与了ASDH相关治疗研究。丹麦和瑞典的公民都具有独特的个人识别号码，即使在一个中心接受治疗但在其他中心接受随访，其相关信息仍可追踪记录，以确保因全国范围内合作而导致的随访丢失最小化。

入排标准

入选标准

在2010年1月1日至2014年12月31日期间，研究参与中心内，任何一个因创伤性ASDH而接受开颅手术治疗的成年（≥18岁）患者。

排除标准

非创伤性ASDH患者（如自发性的或术后产生的）将被排除在外；有永久性颅内置入设备患者（如深部脑刺激电极或脑室腹腔分流管）以及伤前6个月内曾接受颅内手术的患者将被排除在外；丹麦或瑞典以外其他国家的永久居住者（如游客）也被排除在外。

研究说明

数据报告基于STROBE声明，按照所附的CRF表收集数据（详见CRF表的电子补充内容且包含完整的变量列表）。

简而言之，根据Charlson等^[17]的方法，收集的数据（1）包括患者年龄、性别、发病前独立自理能力、其他疾病情况等人口统计学数据变量，（2）还包括发病前抗凝药物/抗血小板药物治疗情况，以及时间相关数据，如受伤的日期、入院接受治疗的日期以及手术日期等。基础信息还包括临床资料和影像学资料，包括生物化学（凝血状态测试），创伤相关因素如创伤机制，以及创伤暴力程度。此外，患者入院时状态的详细描述，包括GCS评分，瞳孔反应，损伤严重程度评分（Injury Severity Score），以及术前降低颅内压（intracranial pressure，ICP）治疗如甘露醇、过度通气、高渗盐的治疗也将被记录。

与手术相关的数据包括所实施的手术类型（是否进行额外的硬膜下降颅压手术，如去骨瓣减压术）以及是否实施ICP监测。此外，所有后续的手术干预措施（如血肿复发的再次手术、脑室外引流等）将会被记录。

诊断相关影像学资料包括ASDH（形态学）的详细描述，还包括任何其他异常发现（如创伤性SAH以及挫伤灶）的描述，（3）以及根据公式所估算的血肿体积：[长度（cm）×宽度（cm）×高度（cm）]/2。此外，还应评估（4）弥漫性创伤性轴索损伤评分和（5）鹿特丹创伤性脑损伤（Rotterdam traumatic brain injury，TBI）评分。

结果评估（6）包括术后30天的致残率（根据Ibanez等^[16]分类法）、呼吸机使用的时长、是否伴有（创伤相关）癫痫、术后6个月随访的GOS评分及术后1年的病死率。

讨论

在必要的临床情况下，临床医生都会对ASDH年轻患者进行神经外科干预治疗。但对于伴有多种并发症的老年患者，同一位医生可能会犹豫不决。关于对ASDH高龄患者实施手术的决策问题，之前已引起广泛讨论。目前为止，相关治疗主要基于80至90年代的研究，其结果显示老年ASDH患者的病死率为74％至88％^[10,18-20]，预后良好的比例仅占18％^[21]。虽然也存在较新的相关研究^[22]，但通常是单中心的小样本量研究，且存在选择偏倚或治疗结果受当地治疗策略影响的风险。此外，为了最大限度的扩大样本量，一些研究纳入的病例时间跨越数十年，但却忽略了期间的医疗进步（例如重症监护治疗）带来的影响^[21]。同时，在过去几十年中，TBI患者的发病年龄中位数已经从25岁增加到55岁，预期在未来还会继续上升^[23,24]。硬膜下血肿（subdural hematoma，SDH）转变为慢性硬膜下血肿之后，实施钻孔引流手术，是耐受此种病情转变的高龄患者的主要治疗方法。我们此项研究关注的是那些无法延期治疗、需要在紧急情况下行ASDH开颅手术的患者。

利用斯堪的纳维亚人口密集的优势，转诊偏倚的消除，同时也是基于合作住院医师培训课程（https://www.ous-re-search.no/langmoen/）以及斯堪的纳维亚神经外科委员会发布的共同指南（http://www.neurotrauma.nu/），斯堪的纳维亚各医疗中心的治疗方案相对一致。这为斯堪的纳维亚多中心研究提供了独特的研究环境。

就基本的人口统计数据、治疗以及预后方面而言，以斯堪的纳维亚人群为基础的大规模ASDH研究具有良好的特点，既遵守STROBE声明、也非常适合探索多个终点，并且可在开始数据收集之前，通过严格遵循方案及制定研究终点来避免不适宜的数据挖掘。虽然很难通过观察性研究确定因果关系，但该研究对可能的混杂因素进行了调整，比小型且不充分的RCT研究和小型队列研究能够更好地进行效应评估。

局限性

本研究存在回顾性评价的内在局限性。然而，老年患者手术治疗致死率及致残率相关因素的重要性仍然是无可争辩的。这项研究的主要优势是大样本量和治疗策略一致的相结合、以人群为基础的方法和较低数据丢失率。

研究运行状态

截至文章稿件提交时，所有参与单位均已开始收集数据。

随访

随访内容将包括：呼吸机使用的时间（天数），30天（围手术期）病死率和不良事件风险（根据Ibanez等^[16]的研究），门诊就诊时评估最接近术后6个月时间的GOS评分（范围：3-12个月），1年内癫痫发作风险（年/个数）和1年病死率（年/个数）。

数据管理和统计分析

统计分析将在生物统计学专家的指导下，根据以下分析计划进行：统计显著性水平设定为P＜0.05。使用分位数-分位数图测试数据的正态分布。在数据是正态分布的情况下，中心趋势将表示为平均值±标准差（SD）。如果数据偏斜，集中趋势将以中位数和四分位数间距呈现。使用卡方分析评估主要目标，类似方法也将用于分析次要结果中的致残率和预后良好（GOS评分4-5分）。然而，对于护理模式的描述，采用以描述性方式对单个参数进行卡方检验（例如，ICP监测：“有”或者“无”）。除了用前向逐步回归方法筛选潜在预测变量之外，还将使用已知临床相关重要因素代入所创建的多变量模型中进行检测。

质量控制

数据的质量控制是通过各中心内部或者之间的交叉监测和随机数据质量控制来进行。Jiri Bartek Jr博士作为数据完整性和准确性的保证人。

预期研究结果

我们期望年轻患者与高龄患者在病死率和致残率方面没有显著差异。我们假设选择手术治疗的高龄患者采用与年轻患者相似的护理模式。预计接受ASDH血肿清除的年轻患者与高龄患者6个月随访GOS评分相似。最后，确定临床可应用的预后良好（GOS评分4-5分）与预后不良（GOS评分1-3分）的预后判断因素。

项目持续时间

我们预计在2018年春季或夏季完成数据收集工作，并在2018年秋季进行数据分析。

项目管理

首席研究员Jiri Bartek Jr博士设计了本项研究，是本项研究的项目负责人。Asgeir Store Jakola博士将负责整体的数据管理和分析。在每个参与中心，各自的共同作者负责CRF表（Jiri Bartek Jr博士和Asgeir S. Jakola博士创建）的数据收集工作。所有作者都将参与数据的分析和稿件撰写。

伦理

获得丹麦医疗机构的批准（J.nr.3-3013-1218/1），并获得丹麦数据保护机构的许可（J.nr.2012-58-0004）。在丹麦，这项回顾性观察研究不需要伦理批准。在瑞典，已获得相关伦理批准（D-nr2016/1499-31/4）。鉴于本研究为回顾性研究，丹麦和瑞典均认为不需书面同意书。

参考文献

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