MYC、YAP1和MMP13基因扩增驱动肺癌脑转移 - 脑医汇 - 神外资讯

美国波士顿达纳-法伯癌症研究所的David J. H. Shih等将BM-LUAD与原发LUAD进行对比分析，确定脑转移发生的基因组学变化特点，结果发表在2020年3月《Nat Genet》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Shih DJH, et al. Nat Genet. 2020 Apr;52(4):371-377. doi: 10.1038/s41588-020-0592-7. Epub 2020 Mar 23.】

研究背景

30%-50%的肺癌发生脑转移；肺腺癌脑转移（brain metastases from lung adenocarcinoma，BM-LUAD）是患者死亡的重要原因。BM-LUAD的演化是一个复杂的多步骤过程。分子遗传学改变是原发性肺腺癌的驱动因素，但不清楚是否有特定的分子改变会导致BM-LUAD。最近发表的基因组学分析表明，原发性肿瘤与转移性肿瘤样本之间存在普遍分子遗传学差异，促使肿瘤进展突变，提高脑转移的发生率。美国波士顿达纳-法伯癌症研究所的David J. H. Shih等将BM-LUAD与原发LUAD进行对比分析，确定脑转移发生的基因组学变化特点，结果发表在2020年3月《Nat Genet》在线。

研究方法

作者通过73例患者的BM-LUAD组样本全外显子测序（WES），并与癌症基因组图谱（TCGA）数据库的503例原发性LUAD患者为TCGA-LUAD对照组进行分析。首先应用MutSig2CV和dNdScv计算脑转移时单核苷酸变异（SNVs）的变化；接着评估基因拷贝数（SCNA）的改变。采用1990年至2013年维也纳医科大学收治的105例BM-LUAD患者资料（独立验证组）以及LUAD异种移植（PDX）小鼠模型试验结果验证MYC、YAP1和 MMP13基因扩增在脑转移过程中的作用。

研究结果

将TCGA-LUAD对照组与BM-LUAD组进行匹配比较，发现BM-LUAD比464例TCGA-LUAD匹配组有三个区域位点扩增频率明显增高，包括MYC（12％:6％）、YAP1（7%:0.8%）和MMP13（10%:0.6%），以及CDKN2A/B的缺失比例更高（27%:13%）（图1）。在105例BM-LUAD的独立验证组中，也证实MYC、YAP1和MMP13的扩增频率增加（图2）。在LUAD异种移植小鼠模型中，同样证实MYC、YAP1或MMP13过表达增加脑转移发生。

图1. BM-LUAD组与TCGA-LUAD匹配组基因组测序比较。

图2. BM-LUAD验证组MYC和YAP1扩增频率。

结论

最后作者指出，MYC、YAP1和MMP13扩增可促使肺癌脑转移的发生，上述基因改变是未来脑转移的潜在治疗靶点。获得足够脑转移瘤样本进行基因组测序，是用于防治肺癌脑转移的可行方法。

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