伴有颅外转移的WHO II级脑膜瘤一例（神经肿瘤系列一）---浙二神外周刊（第279期） - 脑医汇 - 神外资讯

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提示

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前言

神经肿瘤是颅内常见病，主要包括神经上皮肿瘤，脑膜瘤，转移瘤及淋巴瘤等。本期开始将刊发神经肿瘤系列，与同道共享，欢迎大家批评指正和交流讨论。

病例介绍

患者女，37岁，因“反复左侧肢体麻木2月余”于2015年9月2日收住入院。

患者首次入院前2月余前无明显诱因下反复出现左侧肢体麻木，呈阵发性，每次持续十余分钟，每周发作2-3次，其余无殊。头颅MRI平扫提示“右侧顶叶囊实性占位，考虑肿瘤，建议MR增强检查”。拟“右顶叶肿瘤”收住入院。入院后完善头颅增强MRI及MRV检查考虑右侧顶部脑膜瘤，肿瘤侵犯上矢状窦（图1）。

图1. 头颅增强MRI及MRV影像。提示右侧顶部占位，考虑脑膜瘤，血管外皮瘤不完全除外；右侧顶部肿瘤侵犯上矢状窦，上矢状窦候补癌栓形成可能。

术前讨论

患者为青年女性，颅内占位明确，并出现相应占位效应和症状，手术指征明确，科室讨论建议手术。术前头颅MRV提示右侧顶部肿瘤侵犯上矢状窦，上矢状窦后部癌栓形成可能（图1），可能导致肿瘤不能完全切除。

手术经过

术中见肿瘤位于脑膜下，呈淡黄色，质地韧，大小约7*7.5cm，血供丰富，基底位于脑膜凸面、大脑镰及矢状窦壁，肿瘤前缘有一粗大脑表面引流静脉，肿瘤与脑组织粘连明显，显微镜下大部切除肿瘤，有一粗大静脉从肿瘤深部穿过，沿大脑镰汇入矢状窦，为保护引流静脉，残留少量肿瘤，切除后有矢状窦出血，予明胶海绵+生物胶修补重建。切除程度Simpson II级。

术中冰冻提示：（右顶）脑膜瘤，部分区域细胞密集，有异型，待常规进一步分级。

患者术后一般情况良好，2周内左侧肢体麻木症状未再发，无肢体活动障碍。术后一周复查头颅CT及MRI（图2），均提示右侧顶叶肿瘤术后改变。

图2. 头颅CT及MRI影像。均提示右侧顶叶肿瘤术后改变。

病理诊断

术后病理回报：（右顶）脑膜瘤，WHO II级，考虑为脊索瘤样型（图3）。

图3. 术后病理：（右顶）脑膜瘤，细胞异型，间质粘液变性，核分裂偶见，WHO II级，考虑为脊索瘤样型。免疫组化结果：Ki-67 5%，P53 +，EMA +，GFAP -，NSE 灶+，CD99 -，CD56 灶+，CK（AE1/AE3）。

术后MDT讨论

本例患者为WHO II级脑膜瘤患者，术后是否需要做放疗以及放疗的时机有一定争议。术后我们组织由神经外科、放疗科、病理科、放射科组成的MDT团队对该患者进行术后辅助治疗讨论。神经外科和放疗科根据术中所见和术后MRI判断该病例为Simpson II级切除（肿瘤全切，受累脑膜瘤电灼），但不排除上矢状窦内有残留肿瘤。病理科复核脊索瘤样脑膜瘤为WHO II级肿瘤。放疗科认为WHO II级脑膜瘤术后是否放疗以及放疗时机目前尚有争议，鉴于肿瘤位于运动性功能区，Ki-67为5%，可以考虑暂时观察，如有复发征象再考虑放疗。

术后随访

患者术后头颅增强MRI随访的影像如图4所示。

图4. 术后复查头颅增强MRI，未见明显异常变化。

术后2年半，患者无明显诱因出现胸骨后疼痛，阵发性隐痛，深呼吸时为显，无咳嗽咳痰，无嗳气反酸，浙医二院查胸部CT发现“右肺中叶结节影”。抗炎治疗后（具体不详），于2018年5月8日复查胸部CT示“右肺中叶结节影，较前片（2018-04-02）大致相仿（图5）。为明确诊断，在浙医二院行CT引导下穿刺活检术。共取出灰白色病灶组织2条。病理报告为脑膜瘤肺转移（图6）。

图5. 胸部高分辨CT提示右肺中叶结节影。

肺部病变病理

图6.（右肺中叶）结合免疫组化中vimentin弥漫阳性，同时结合患者脑膜瘤手术病史，考虑脑膜瘤转移至肺。

免疫组化结果：CK（AE1/AE3）个别弱+，TTF-1 -，NapsinA -，P40 -，P53 小部分+，Ki-67 20%+，Syn 散在+，CgA -，CD56 +，EMA +，S-100 -，PR +，Vimentin 弥漫+，SSTR2 +，PR 小部分+，CD31 血管+，ERG 血管+。

浙医二院穿刺活检术后出院，出院后至外院行胸腔镜下肿瘤切除术。术后病例报告支持浙医二院穿刺病例报告。

2019年12月19日（胸部术后约1年半）电话随访：患者一般情况可（KPS评分100分），患者现无头部不适，无癫痫发作，左侧肢体麻木无进展。

2020年5月4日患者来浙医二院复查，行头颅MRI增强检查（2020-05-05）提示：右侧顶部脑膜瘤术后改变，累及上矢状窦顶部肿瘤复发增大（图7）。外院行胸部CT提示肺部多发肿瘤可能（未见片子）。于2020年5月份于外院行肺部射频消融手术。患者仍拒绝头部放疗和伽马刀治疗。

图7. 2020-05-05浙医二院头颅MRI增强检查提示右侧顶部脑膜瘤术后改变，累及上矢状窦顶部肿瘤复发增大。

讨论

本病例是一例比较罕见的脑膜瘤颅外转移的病例。对此类病例，我们通过文献复习，总结了其流行病学、发生机制、治疗策略和预后。

1. 脑膜瘤的颅外转移的流行病学

脑膜瘤是起源于大脑周围蛛网膜帽细胞的原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤^[1]。目前超过胶质瘤，成为最常见的原发性中枢神经系统肿瘤^[2]。大多数脑膜瘤为良性肿瘤，恶性仅占2%~10%^[3]，其中脑膜瘤发生颅外转移比较罕见，大约只占全部脑膜瘤的0.1%^[4]，肺是最受影响的器官(37%)，还有骨骼（16.5%），脊柱（15.2%）、肝脏（9.2%）、肾上腺或颈部等其他结构，共占21.9%^[5-10]，发生颅外转移的脑膜瘤以非典型性或间变性脑膜瘤多见^[11]。

2. 发生颅外转移的脑膜瘤的病理学、影像学及分子学特征

根据2016版世界卫生组织（WHO）对神经系统肿瘤（CNS）的分类中列出了15种脑膜瘤的组织病理学分类^[12]，易发生颅外转移的是亚型是乳头状脑膜瘤、非典型脑膜瘤和间变性脑膜瘤^[13-15]。

某些影像学特点如蘑菇状生长、非均匀强化、瘤周水肿、骨溶解、固有的囊肿样区域和模糊的肿瘤-脑边界被认为是判断肿瘤恶性或侵袭性的重要线索^[16]。

同时，与细胞增殖相关的核蛋白、Ki-67和P53标记指数，或CDKN2A缺失和9p21缺失等分子标记的免疫组化分析，对评估肿瘤复发或转移的可能性是非常有用^[17,18]。Ki-67指数从良性肿瘤显著升高（平均3.8%），经非典型（平均7.2%），至间变性脑膜瘤（平均14.7%）^[19]。颅内病变在转移前通常会在局部复发几次^[4]，但本例患者中发生颅外转移之前未发生颅内的复发。

脑膜瘤最常见的染色体畸变之一是染色体的部分或完全缺失，在24-51%的已发表病例中检出^[20]。位于22q12.2的NF2基因的体细胞突变被描述为其肿瘤发生的早期事件^[21]。脑膜瘤第二显著的遗传改变是1p的部分或完全缺失，同时也是脑膜瘤中最常见的进展相关染色体畸变^[22]。相关研究中通过检测原发颅内脑膜瘤与肺转移的22q和1p的染色体分子改变，建立了原发肿瘤和转移病灶的克隆性，后者可能反映了这些肿瘤的染色体和遗传异质性^[23]。

3. 脑膜瘤颅外转移的机制

脑膜瘤转移的位置主要取决于扩散途径，四种不同的传播途径已被提出^[24]：（i）经颈静脉（有颈淋巴结、甲状腺、肺/胸膜转移的证据支持）；（ii）通过椎旁静脉丛（“巴特森静脉丛引流术”）；（iii）它与腔静脉相连（根据腹部位置）；（iv）经淋巴及脑脊液途径定位。其中血行转移主要是肿瘤细胞侵入静脉系统，经腔静脉系统扩散，这可能是肺、肝容易出现转移的原因^[25]。虽然脑膜瘤起源于蛛网膜细胞，在其生长过程中或在手术干预时自然暴露于脑脊液，但通过脑脊液播散的情况比颅内外器官血行转移少见^[26]。

而影响颅外转移的因素包括^[23]：（i）随着脑膜瘤恶性程度的增加，转移性扩散的发生率也增加；（ii）复发性肿瘤的转移风险更高；（iii）静脉窦侵犯。相关研究报道的大多数（>90%）颅外转移病例发生在切除手术或分流手术之后，这两个过程有助于肿瘤细胞进入脑膜外血管和淋巴管^[27]。在本例患者手术中，肿瘤血供丰富，肿瘤前缘有一粗大的大脑表面引流静脉，肿瘤后缘静脉从肿瘤深部穿过，这可能为肿瘤的转移提供个良好的通路。肿瘤切除过程中，还存在矢状窦出血，这一过程中可能存在肿瘤沿静脉系统定植于肺部。

4. 伴有颅外转移的脑膜瘤的处理原则和预后

引起发生率很低，目前尚无转脑膜瘤颅外转移的治疗标准。一般手术全切是首选^[28]。术后放疗已被推荐用于预防局部复发，特别是当切除部分或组织学提示为恶性肿瘤时^[29]。在大多数已发表的伴有肺转移的病例中，前期完整的肺肿瘤切除是首选的治疗方法^[30-34]。本例患者行肺部肿瘤切除后，肺部尚未发现肺部病灶复发，可能与本身肿瘤的侵袭性相对较弱相关。颅内外脑膜瘤转移的预后尚不清楚^[35]。

5. 全切除的WHO II级脑膜瘤的术后处理

本病例是否进行术后放疗在MDT讨论中存在较大争议。根据NCCN指南，对于肿瘤全切的（Simpson I-II级）WHO I级脑膜瘤无需术后辅助放疗，WHO III级脑膜瘤，需要辅助放疗。而对于全切的WHO II级的脑膜瘤，是否放疗以及放疗的时机目前存在较大争议。

浙医二院神经外科前期两项回顾性研究发现，尽管术后放疗不能改善全切的WHO II级脑膜瘤患者5年总生存率，但可以显著提高此类患者5年无进展生存率^[36,37]。NCCN指南建议此类患者“考虑放疗”^[38]。回顾性研究由于存在选择性偏倚，临床参考价值较为有限。目前浙医二院神经外科已经注册随机对照、开放标签的多中心临床试验（NCT04127760）比较术后辅助放疗对全切的WHO II级脑膜瘤的复发及生存时间的影响，以期解决这一临床问题，指导临床诊疗。

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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科研究生吴家伟整理，孙崇然副主任医师、祝向东主任医师审校，张建民主任终审）

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