NEWTON-2脑池内EG-1962治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血/一项二期多中心、随机、开放标签的安全性研究 - 脑医汇 - 神外资讯

研究者研发了一种尼莫地平新剂型（EG-1962），可单次颅内给药，并通过一项二期多中心、随机、开放标签研究（NEWTON-2）评估脑池内EG-1962治疗aSAH的安全性，报道如下。

——摘自文章章节

【REF: Macdonald RL, et al. Neurosurgery. 2020 Jul 12. doi：10.1093/neuros/nyaa430】

研究背景

尼莫地平是防治动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者迟发性缺血性神经功能障碍的药物。目前尼莫地平主要经口或静脉给药，但由于生物利用度低和低血压等副作用，影响其疗效。为克服这些局限性，研究者研发了一种尼莫地平新剂型（EG-1962），可单次颅内给药，并通过一项二期多中心、随机、开放标签研究（NEWTON-2）评估脑池内EG-1962治疗aSAH的安全性，报道如下。

研究方法

该研究纳入6例WFNS 1~2级，改良Fisher 2~4级，在发病48h内行颅内动脉瘤夹闭术的aSAH患者。将含有600mg尼莫地平的EG-1962注入基底池。对扩展格拉斯哥结局量表（eGOS）、药代动力学、迟发性脑缺血和梗塞、挽救治疗和安全性进行评估。

研究结果

该研究将2017年6月至2018年3月纳入的6例患者随机分组（5例EG-1962和1例口服尼莫地平）。所有患者均为女性，平均年龄为47±6岁（表1）。

表1. 患者人口统计学和基线特征

人口统计学、入院和随访期间影像学检查、不良事件和预后参见表2-3和图1-4。随访第90天eGOS显示预后良好在EG-1962组为1/5，口服尼莫地平组为1/1。

表2. 临床特征和结局

表3. 血管痉挛、迟发性脑缺血和安全性结果

图1. 口服尼莫地平组（病例1 A和B）和EG-1962组（病例2 C和D，病例3 E和F，病例4 I和J，病例5 G和H，以及病例6 K和L）的基线CT图像A、C、E、G、I和K以及第30天的CT图像B、D、F、H、J和L，包括在5个月后发生颈内动脉闭塞的患者（病例5 G和H）。

图2. 口服尼莫地平组的基线DSA显示右侧A和左侧B颈内动脉前后位像和aSAH后第6天DSA显示椎动脉C和左侧颈内动脉D前后位像（病例1）。DSA显示左侧颈内动脉、大脑前动脉近端和大脑中动脉近端无或轻度血管痉挛。

图3. EG-1962组的基线DSA显示右侧A、E、I和M-R以及左侧B、F、J和M-R以及aSAH后第6至8天DSA显示右侧C、G、K和S以及左侧D、H、L和T颈内动脉前后位像（病例2 A-D，病例3 E-H，病例4 I-L和病例6 M-T）。在注射EG-1962的远端大脑前动脉出现轻度血管痉挛E-H。A-D、I-L和M-T中未见或仅有轻度血管痉挛。

图4. 基线CT检查A-F和aSAH后第8天DSA检查右侧G和左侧H显示在远离右侧大脑中动脉近端EG-1962注射区域和右侧大脑中动脉动脉瘤夹闭区域，可见右侧大脑中动脉远端、整个左侧大脑中动脉和大脑前动脉中重度血管痉挛（病例5）。

口服尼莫地平组患者未出现迟发性脑缺血，但DSA显示血管痉挛，并接受挽救治疗（图2）。4例EG-1962组患者DSA显示血管痉挛，其中3例接受挽救治疗，并出现1例迟发性脑缺血。DSA显示2例无血管痉挛，此外在动脉瘤和EG-1962给药区域内未见血管痉挛，但有3例在远端动脉发生中重度血管痉挛。

1例EG-1962组患者在右侧大脑中动脉动脉瘤夹闭术+EG-1962置入术后3个月出现精神状态改变（病例5）。SAH后第8d DSA显示右侧大脑中动脉及其分支未见狭窄。该患者接受了脑室腹腔分流术。术后3个月DSA显示右侧颈内动脉和大脑中动脉近端狭窄，邻近动脉瘤夹的大脑中动脉下干闭塞（图4和5）。可见与闭塞相关的脑梗塞（图6）。随访5个月行DSA和MRI检查显示颈内动脉床突上段闭塞、大脑中动脉狭窄、陈旧性右侧大脑中动脉分水岭梗死以及左侧慢性硬膜下血肿（图5）。aSAH后30个月患者中度残疾（eGOS 5）。

图5. 病例5行DSA显示aSAH后3个月A-F（右侧和左侧颈内动脉前后位、斜位和侧位像）和5个月G-L（右侧颈内动脉前后位、斜位和侧位像，左侧颈内动脉前后位和侧位像，以及椎动脉侧位像）。随访3个月发现右侧大脑中动脉下干闭塞、大脑中动脉相邻节段以及大脑前动脉近端和颈内动脉床突上段狭窄。随访5个月发现右侧颈内动脉床突上段近乎闭塞，该侧大脑前动脉和大脑中动脉近端重度狭窄。

图6. 病例5在aSAH后3个月行CT扫描A-C。头CT显示右侧大脑中动脉近端动脉瘤夹闭术后和右侧脑室引流管。可见右侧大脑中动脉下干和大脑前动脉（主要是Heubner回返动脉）支配区新发低密度灶。aSAH后5个月行MRI（T2加权D-F）检查显示陈旧性梗塞病灶和新发左侧慢性硬膜下血肿。

EG-1962组血浆尼莫地平浓度的一致性优于口服尼莫地平组，Cmax和AUC0-14d更低（图7和表4）。口服尼莫地平组共接受4260 mg尼莫地平。EG-1962组两例患者在随机分组前分别接受尼莫地平450 mg和180 mg。

表4. 尼莫地平血浆药代动力学

图7. EG-1962或口服尼莫地平组血浆尼莫地平浓度（数值为平均值±标准误，n=4-14）。

研究结论

该研究结果表明注射EG-1962后行DSA检查仍可见血管痉挛，以及不良临床结局。注射EG-1962到基底池后颈内动脉狭窄和闭塞在此之前尚无报道。

聚焦动脉瘤性蛛网膜下腔出血药物治疗

☞ 脑室内单剂量尼莫地平微粒与口服尼莫地平治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血的比较

☞ 抗精神病药物在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的应用

☞ 吸入性麻醉药对动脉瘤性蛛网膜下腔出血后血管痉挛的调节作用的证据

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