本文亮点
本研究首次比较了颅内大血管闭塞患者行EVT治疗后，通过不同给药方式辅助应用替罗非班的疗效，发现其疗效与药物应用方式有关｡静脉负荷剂量注射替罗非班对于急性缺血性卒中患者行EVT治疗后再通率的提高､3个月临床预后改善均有帮助｡相反，动脉负荷剂量注射替罗非班可导致症状性颅内出血率､3个月不良临床预后的增高｡
研究背景
急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）的取栓治疗中，应用抗血小板药物为辅助血管内取栓治疗（Endovascular Thromboectomy，EVT）的一部分，然而对于理想的抗血小板药物治疗方案，其证据还非常有限｡替罗非班作为糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，在中国被广泛使用，并被中国神经介入医师协会推荐作为EVT的一项辅助治疗｡然而其推荐也是基于其单独应用和静脉溶栓辅助治疗AIS的安全性，在EVT中的辅助作用还没有被证明｡为此，我们比较了三组EVT患者，分别为动脉内应用替罗非班､静脉内应用替罗非班､不应用替罗非班，目的是观察三种不同的应用方案中替罗非班的治疗效果如何｡
研究方法
患者：该研究回顾性地从2017到2019年AIS中筛选卒中起病24h内接受EVT治疗的患者｡主要排除标准为临床数据不完善的病历资料｡纳入的信息包括:（1）替罗非班治疗信息;（2）EVT手术信息，包括起病至手术穿刺时间（>6h vs <6h），取栓次数（>2 vs <2），支架使用率，球囊成型率;（3）患者基线资料，包括年龄（>65岁 vs <65岁）､NIHSS基线评分､卒中类型（前循环vs后循环）､颅内大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis，LAA）､是否应用tPA静脉溶栓;（4）影像资料，包括急性核心梗死灶及缺血半暗带体积､对侧循环情况｡急性核心梗死灶及缺血半暗带通过CT灌注成像（CTP）检查测量，定义为时间延迟>3s同时伴有脑血流量<30%｡<15mL的梗死灶定义为小梗死灶;良好的侧支循环定义为缺血区域内，时间延迟>6s的低灌注区<30%｡
EVT过程：所有病例均为经股动脉入路，取栓器械及介入治疗策略由神经介入医师决定｡如果血管再通失败，则采取支架成型或球囊扩张的补救治疗方法｡EVT治疗前，符合条件的患者也可采用静脉tPA溶栓治疗｡若患者在EVT前未应用tPA溶栓治疗，同时CT平扫未发生颅内出血，则在EVT后24h内开始应用100mg阿司匹林或75mg氯吡格雷｡若EVT前应用了tPA溶栓，则抗血小板药物的治疗推迟到EVT的24h之后｡
替罗非班：是否应用替罗非班取决于介入医师｡EVT手术期间，替罗非班主要应用于以下情况:（1）取栓后残留血管狭窄需要支架置入或球囊成型，或者取栓失败;（2）栓子逃逸至远端动脉造成未端闭塞时;（3）当发现颅内动脉粥样硬化是大血管闭塞的病因时｡对于静脉及动脉应用替罗非班，标准用法为10μg/kg负荷剂量注射，随后以0.15 μg/（kg·min）的剂量静脉注射12 ~ 24h｡分组为:未用替罗非班､静脉替罗非班组､动脉替罗非班组｡
再通：通过mTICI评分评价再通，mTICI评分2b/3分定义为成功再通｡
出血结局：症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage ， sICH）为本研究的首要安全结局事件｡其他出血性结局还包括:（1）脑实质内出血;（2）脑实质内出血2型｡
临床结局：临床结局事件包括院内死亡率､3个月死亡率及3个月mRS评分｡其中3个月mRS评分还进一步分为:3个月良好临床预后（mRS 0 ~ 2），3个月不良临床预后（mRS 5 ~ 6）｡
研究结果
经过严格的排除标准筛选，本研究最终纳入503例患者，在这503例中，79例（15.7%）动脉替罗非班组，70例（13.9%）静脉替罗非班组，354例（70.4%）未接受替罗非班治疗｡患者资料总结在表1中｡
表1. 患者特征 IA:动脉内 IV:静脉内 LAA:大动脉粥样硬化 PS:倾向性得分 *P<0.05
协变量：患者的以下基线特征被纳入多因素logistic回归及倾向评分匹配中:急性核心梗死体积､对侧代偿情况､患者年龄､LAA率､前循环卒中类型､取栓次数及是否使用支架｡这7个协变量在三组间都具有显著的统计学差异（P<0.05， 表1）｡除此之外，它们在临床结局､出血事件或血管再通上显示了显著的预测价值（P<0.05）｡
患者结局：在倾向评分匹配前，患者结局总结见表2及表3｡3组间在再通率（P=0.011）､院内死亡率（P<0.001）､三个月良好预后（P=0.003）及三个月死亡率（P=0.013）上χ2检验具有统计学意义｡
表2. 倾向评分匹配前患者结局
表3. 倾向评分匹配前，患者结局之间的两两比较
动脉应用替罗非班vs未应用替罗非班:经过倾向评分匹配后的患者结局总结在表4､5中｡经过倾向评分匹配后，动脉应用替罗非班在sICH率上显著增高（19.1% vs 0%，P<0.001），院内死亡率上也显著增高（23.6% vs 0%，P<0.001）｡除此之外，动脉应用替罗非班患者的3个月良好预后率低（35.4% vs 51.2%， P=0.038），且3个月死亡率高（26.8% vs 11.0%，P=0.021）｡再通率上，二者之间没有统计学差异（66.3% vs 64.1%，P=1.000）｡多因素logistic回归的结果和倾向评分匹配一致，sICH（OR值2.24，95%CI 1.02-4.940， P=0.046），院内死亡率（OR值17.75， 95%CI 6.38-49.40，P<0.001）｡在再通率上，二者之间的差异仍没有统计学意义（OR值0.72，95%CI 0.37-1.42，P=0.345）｡
表4. 倾向评分匹配后的患者结局
表5. 倾向评分匹配后，患者结局之间的两两比较
静脉应用替罗非班vs未应用替罗非班:经过倾向评分匹配，静脉应用替罗非班在再通率上显著高于未应用替罗非班组（96.7% vs 64.1%， P<0.001， 表4､5）｡此外，静脉应用替罗非班在良好临床预后率上更高（65.9% vs 51.2%， P=0.034），且3个月不良预后率更低（12.2% vs 41.4%，P<0.001）｡而关于sICH率方面，经过倾向评分匹配后，静脉应用替罗非班和不应用组之间没有差异（2.2% vs 0%， P=1.000）｡以上经过倾向评分匹配后的结果与多因素logistic回归分析一致，静脉应用替罗非班的再通率明显增高（OR值3.25，95%CI 1.18-8.92， P=0.022），3个月良好预后也更高（OR值2.06，95%CI 1.10-3.84，P=0.023），两组间在sICH率上没有明显差异（OR值0.90，95%CI 0.32-2.57，P=0.850）｡
研究结论
静脉应用替罗非班作为EVT围手术期的辅助治疗，具有良好效果，尤其是对于动脉粥样硬化狭窄的患者｡未来需要针对颅内大血管粥样硬化闭塞患者行静脉应用替罗非班的随机对照试验研究｡
