鞍旁区域解剖学和组织学的复杂性以及存在的胚胎残余决定了鞍旁肿瘤的巨大多样性。其中一些仅位于鞍旁区域，而另一些可发生在中枢神经系统内或系统外的其他地方。它们的谱系范围从组织学上的良性和低级别恶性到高级别恶性肿瘤。虽然罕见，但转移可能造成鉴别诊断的困境。不论其组织学恶性程度如何，鞍旁肿瘤的临床表现、手术的挑战和与手术或放疗相关的不良后遗症的风险都使临床医生对其感兴趣。由于鞍旁肿瘤的细胞来源不同，世界卫生组织的分类系统并没有将其划分为一个不同的组。分类及恶性肿瘤分级的详细标准载于涵盖中枢神经系统肿瘤、血液恶性肿瘤及软组织及骨骼肿瘤的分类系统。在过去的几年里，分子遗传特征已经被整合到几种类型的鞍旁肿瘤的诊断中，提高了诊断的准确性，并为靶向治疗提供了价值信息。在这篇综述中，我们将介绍选定类型的鞍旁肿瘤的组织病理学和分子遗传学特征、更新的分类标准、诊断和新药物治疗的最新进展。

鞍旁区域是一个解剖学上复杂的区域，与蝶鞍相邻，包含许多重要结构的交叉点。鞍旁区域肿瘤病变的广泛性是由大量的、组织学上的异质性结构以及存在的胚胎残留物所决定的。除了颅咽管瘤很少发生在这一区域之外，所有其他的鞍旁肿瘤都可能发生在中枢神经系统内或外的其他地方。

在手术系列中，在鞍旁区域最常见的肿瘤是侵袭性垂体神经内分泌肿瘤。所有其他肿瘤都很罕见，约占不同细胞来源和组织学恶性级别肿瘤的9%。转移并不常见，但可以在原发肿瘤确诊后很长时间后发生，需要纳入鉴别诊断。鞍旁肿瘤来源于不同的细胞类型，根据WHO对不同器官和组织的分类体系(表1)。鞍旁肿瘤可影响重要的解剖结构，引起广泛的表现，其类型和严重程度取决于肿瘤的大小、位置、生物学行为和诊断时的年龄。这些复杂的临床方面使鞍旁肿瘤具有挑战性，即使它们有良性的组织学特征。手术和/或放射治疗鞍旁肿瘤可导致急性和长期的内分泌、神经、心理和认知的并发症。这就需要引入新的药物疗法和预测标志物的定义。

在这篇文章中，我们将总结所选鞍旁肿瘤的组织病理学和分子遗传学方面的文献。由于篇幅有限，我们将重点关注几乎只发生在鞍旁区域的肿瘤，那些表现出对鞍旁区域易感的肿瘤，以及少数很少在该区域被描述的肿瘤类型。尽管其临床意义，其他病变通常覆盖在描述中枢神经和软组织肿瘤(如脑膜瘤)的综述中，将不包括在内。新药物治疗最近在诊断和基本原理方面的进展的也将被提出。

表1.鞍旁肿瘤的类型。

蝶鞍区位于颅底蝶骨的中心，具有复杂的神经和血管关联。蝶鞍(Turkish saddle)位于蝶骨中心，包含垂体腺。前面是鞍结节，后面是鞍背和斜坡。在垂体窝的下面是蝶窦。蝶鞍的下面和后面是蝶窦，它向后延伸到斜坡。上面，蝶鞍被鞍隔所覆盖，垂体腺漏斗部在此向上进入下丘脑(图1)。

鞍旁区域是颅中窝的一部分，位于蝶鞍和颞窝之间。可定义为蝶鞍周围区域，包括鞍上池、海绵窦、下丘脑和第三脑室前下部。

鞍上池是一个充满脑脊液的空间，从上面看像一个五边形（pentagon），包含Willis环。漏斗穿过中央，前面被视交叉包围，旁边被颞叶钩回包绕（aterally by the uncus of the temporal lobes）。

海绵窦位于垂体腺外侧，蝶骨体外侧形成海绵窦内侧壁的下部，从岩尖延伸至眶上裂（extending from the petrous apex to the superior orbital fissure）。

海绵窦被两层硬脑膜包裹。动眼神经(颅神经，CN III)、滑车神经(CN IV)、三叉神经(CN V)的眼支(V1)和上颌支(V2)穿过海绵窦后壁，外展神经(CN VI)和颈动脉穿过海绵窦。

鞍旁区域被认为是颅底最小的区域，重要的神经和血管结构的集中度最高，这一区域的任何肿瘤都可能导致神经功能障碍和危及生命的并发症。

图1解剖关系。a 鞍旁区域的冠状面。PG,垂体腺；ICA，颈内动脉；SS,蝶窦；CS,海绵窦；CN,颅神经；V1,眼支；V2,上颌支；NP,鼻咽;TL,颞叶;I,漏斗部。B俯视视图。ACA,大脑前动脉；OA，视觉神经;OA,眼动脉;C4-OP，颈动脉海绵窦段，眼部;AL，垂体前叶;PL，垂体后叶;TC,灰结节;课时。ACh.A.，脉络膜前动脉;PCo.A.，后交通动脉。c鞍旁区域的矢状面。BA,基底动脉;C,斜坡。

颅咽管瘤是一种组织学上良性的，但侵袭性生长的囊性和/或实体肿瘤，起源于Rathke囊（ pouch）的胚胎残余。这一起源是在20世纪初基于Rathke囊和颅咽管瘤之间的组织学相似性提出的。最近在鼠和人颅咽管瘤中识别出的Rathke囊前体分子标志物进一步支持了这一假设。颅咽管瘤几乎全部位于鞍区和鞍上区域。在不常见的鞍外颅咽管瘤中，桥小脑角是最常见的位置。

颅咽管瘤有两种形态上截然不同的变异。造釉质型颅咽管瘤(ACP)由鳞状上皮及局部松散的“星状网织组织（stellate reticulum）”，基底细胞呈栅栏样（palisading），有退行性聚集，湿的角蛋白（wet keratin）(图2a)。乳头状颅咽管瘤(PCP)由覆盖乳头状纤维血管核心的非角化鳞状上皮（non-keratinising squamous epithelium covering papillary fibrovascular cores）组成(图2d)。很罕见的是，造釉质型颅咽管瘤（ACP）和乳头型颅咽管瘤（PCP）同时存在于同一病变。造釉质型颅咽管瘤（ACP）是儿童期发病的主要亚型，但可在所有年龄发展，而乳头型颅咽管瘤（PCP）几乎只在成人中发现。颅咽管瘤具有明显的显微形态。与其他上皮肿瘤(例如,转移)鉴别诊断困难,在病理材料稀缺的情况下,可能很少会遇到，通常由一个与组织病理学、MRI结果和如病人年龄或其他器官的恶性肿瘤史临床特点相关的多学科的方法解决。

颅咽管瘤的两种组织学变异背后的分子机制最近已被阐明。造釉质颅咽管瘤（ACP）的特征是编码β-连环蛋白的CTNNB1基因突变，其随后导致该蛋白的异常核易位（aberrant nuclear translocation ），免疫组织化学在形成上皮螺旋（forming epithelial whorls）的肿瘤细胞亚群中得到了证明(图2c)。几乎所有的乳头型颅咽管瘤（PCP）都是由组成性激活MAPK/ERK信号通路的BRAFV600E突变驱动的。突变的BRAFV600E在上皮肿瘤细胞中表达，可以通过单克隆的VE1抗体证实(图2e)。然而，在垂体腺体前叶、其他内分泌器官和垂体神经内分泌肿瘤的一个亚群中，已证实VE1抗体免疫阳性且未检测到BRAFV600E突变。因此，推荐通过基因分析来确认突变，特别是对于那些适合进行BRAF靶向治疗的患者。

最近在乳头型颅咽管瘤中（PCP），单独BRAFV600E抑制剂或与MAPK/ERK抑制剂联合应用已获得成功。另一方面，靶向β-catenin（连环蛋白）及其下游MAPK通路的药物仅在体外研究中使用，其在造釉质型颅咽管瘤（ACP）管理中的价值需要在临床试验中评估。最近，在造釉质型颅咽管瘤（ACP）和乳头型颅咽管瘤中（PCP）的上皮瘤细胞和免疫细胞中，程序化细胞死亡蛋白1和程序化细胞配体1 (PD-1/PD-L1)得到证实，这为免疫介导颅咽管瘤治疗开辟了新的可能途径。

图2颅咽管瘤。(上排)造釉质型的特征是:典型的上皮特征，带有“湿角蛋白”和“星形网状组织”(a, HE,x 100);BRAFV600E免疫标记缺失(b, x100);在形成上皮螺旋的肿瘤细胞中，连环蛋白的核转位(c, 200)。(下排)乳头型颅咽管瘤的特征是:非角化的鳞状上皮呈乳头状凸出(d, HE,X 100);BRAFV600E 表达(e, x100)和膜性β连环蛋白阳性(f, x200)。

脊索瘤是起源于胚胎脊索残余的恶性肿瘤，通常累及中轴骨骼、斜坡和腰骶椎柱的最极端部分。它们很难在手术中切除，并且有40%的患者可能转移，更常见的是脊柱脊索瘤而不是颅底脊索瘤。脊索瘤由大的、空泡状的“含空泡细胞”组成，常呈小梁状生长，周围环绕粘液样基质(图3a, b)。与胚胎脊索细胞类似，脊索瘤的肿瘤细胞表达上皮(细胞角蛋白)和神经元(S-100蛋白)标记，以及在脊索分化中起关键作用的T基因编码转录因子brachyury(图3c-e)。虽然在其他肿瘤中很少表达，但在脊索瘤与软骨瘤、软骨肉瘤、脊索样脑膜瘤和癌的病理差异中，brachyury是一个有价值的特异性标志物。T基因编码brachyury的种系重复与家族性脊索瘤易感有关。

图3未特别说明的（not otherwise specified demonstratin）脊索瘤，显示在骨小梁中排列的“含空泡的”肿瘤细胞(a, HE, 200倍)，肿瘤细胞周围丰富的粘液样基质(b，阿利新蓝/PAS, 2001倍)，细胞角蛋白AE1/AE3 (c, 200倍)， S-100 (d, 200倍)和核brachyury表达(e, 200倍)。

除了最常见的常规脊索瘤或没有特别说明的脊索瘤外，WHO分类还定义了另外两种罕见亚型，即软骨样脊索瘤和去分化脊索瘤。在软骨样脊索瘤中，粘液样基质类似透明的软骨瘤。该亚型没有预后价值，但需要根据形态学、脊索瘤中近距离表达和在软骨瘤和软骨肉瘤亚群中存在异柠檬酸脱氢酶1或2 (isocitrate dehydrogenase 1 or 2,IDH1/2)突变的证据，将其与软骨瘤和软骨肉瘤区分。去分化脊索瘤是一种双相肿瘤，具有常规的brachyury阳性脊索瘤成分和去分化的梭形细胞肉瘤成分，其中brachyury缺失。在最近回顾的6例患者中有5例，这种高级别恶性亚型是由于放疗或常规脊索瘤不完全切除后继发的去分化而发展起来的。目前WHO的分类中不包括一种罕见的儿科斜坡低分化脊索瘤，其特征是SMARCB1 (INI1)缺失和预后不良。Brachyury表达对将该变异与异常报道的鞍区INI1阴性非典型畸胎样横纹肌肿瘤区分是有价值的。

良性脊索细胞瘤（Benign notochordal cell tumour）病程惰性，不应误诊为脊索瘤。它由脂肪细胞样（adipocyte-like），brachyury 阳性细胞组成，缺乏粘液样基质（myxoid matrix）。尽管在同一病变中偶有共存，但没有证据表明良性脊索细胞瘤是脊索瘤的前体。

脊索瘤中PI3K/AKT/TSC1/TSC2/mTOR信号通路的突变可能是mTOR抑制剂的潜在靶点。尽管如此，目前的数据表明对这些药剂的反应不是很理想。此外，免疫检查点抑制剂和靶向brachyury治疗的初步结果并没有令人鼓舞。Tazemetostat（他泽司他）是一种EZH2蛋白的抑制剂，它在以SMARCB1缺失为特征的肿瘤中上调，目前正在进行临床试验，并在患有低分化脊索瘤的儿科患者中显示了良好的结果。

副神经节瘤是一种神经内分泌肿瘤，通常有包膜，是良性的。据推测，它们起源于弥散分布的残余神经嵴细胞，或与节段或侧支自主神经节(副神经节)相关。在中枢神经系统，副神经节瘤主要影响马尾/终丝和颈静默鼓室区域（jugulotympanic regions）。目前报道的原发性鞍区/鞍旁副神经节瘤不足20例，并在近期进行了综述；没有显示分泌儿茶酚胺（catecholamine secretion）的证据。

虽然组织学上被划分为良性WHO I级肿瘤，副神经节瘤可显示侵袭性生长，在高达20%的患者中，甚至有远处转移。远处转移在鞍旁副神经节瘤中还没有报道。需要进行遗传分析以确定熟悉的患者，其结果将决定进一步的监测。

组织学上，副神经节瘤由突触素和嗜铬粒A阳性神经内分泌主细胞组成，其形成典型的小叶、“zellballen”模式，周围S-100和胶质纤维酸性蛋白免疫细胞突出。细胞角蛋白的表达在原发性鞍区副神经节瘤中可能是变化的，并且可以不存在。有丝分裂象和坏死罕见。没有组织学参数能可靠地预测侵袭性生长或转移潜力的风险。在无典型形态的患者中，酪氨酸羟化酶免疫标记阳性和缺乏器官特异性转录因子有助于区分副神经节瘤与垂体神经内分泌肿瘤或其他部位的神经内分泌肿瘤转移。

高达50%的成人副神经节瘤和超过80%的儿科副神经节瘤与种系突变有关，最常见的是在琥珀酸脱氢酶(SDH)基因:SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2。除了家族史外，早期起病、发生多发肿瘤以及与非副神经节肿瘤的关联应引起对遗传易感性的怀疑。对福尔马林固定的石蜡包埋组织切片进行免疫组化是检测SDHx突变的可靠方法，SDHB缺失可以揭示不同SDH基因的突变。最近，体细胞ATRX突变被怀疑与肿瘤细胞中缺乏ATRX有关，并与转移性副神经节瘤的风险密切相关。异柠檬酸脱氢酶的体细胞突变在副神经节瘤中极为罕见，可与ATRX突变共存。

血管外皮细胞瘤是一种纤维母细胞型间叶细胞肿瘤（mesenchymal tumour of fibroblastic type）。它代表了以前分别分类为脑膜孤立性纤维瘤(SFT)和血管外皮细胞瘤(HPC)的肿瘤的组织学光谱。在中枢神经系统中，血管外皮细胞瘤(HPC)和孤立性纤维瘤(SFT)通常(但不总是)连接到颅脑硬膜或脊髓硬膜。鞍区/鞍旁区域是一个不常见的部位，到目前为止报道的病例不到20例，零星病例报道很少得到全面回顾。

将孤立性纤维瘤（SFT）和血管外皮细胞瘤（HPC）统一成一组的一个明显的分子特征是NAB2和STAT6基因的融合，导致STAT6蛋白的核易位；这可以通过免疫组织化学检测出来，是孤立性纤维瘤（SFT）/血管外皮细胞瘤（HPC）的一个重要诊断特征。核STAT6的表达也是纤维性脑膜瘤或鞍区神经鞘瘤鉴别诊断的有用标志，当手术标本材料稀少且形态不典型时，这种鉴别诊断尤其具有挑战性。

从形态上看，孤立性纤维瘤（SFT）是由以束状生长的梭形细胞组成的肿瘤，束间被厚的胶原束带分隔。血管外皮细胞瘤（HPC）的特征是细胞不规则排列，细胞核呈纺锤形至卵圆形，周围有丰富细腻的网状结构和特征性的鹿角状血管模式。两种形态类型中除核STAT6阳性外，表达典型的vimentin（波形蛋白）和CD34(图4)。一些研究表明，形态表型取决于NAB2/STAT6融合的类型。

图4血管外皮细胞瘤/孤立性纤维瘤。a孤立性纤维瘤表型，其特征是梭形细胞呈束状排列，中间被厚的胶原条带分隔。HE,200倍。b血管外皮细胞瘤表型，具有不规则生长模式的细胞，具有圆形到卵圆形核和薄壁分枝的血管。HE,200倍。c, d CD34表达(c, 200倍)和STAT6核表达(d, 200倍)。

孤立性纤维瘤（SFT）是一种良性的WHO I级肿瘤，而与SFT相比，血管外皮细胞瘤（HPC）表型表现出更具进袭性的行为，具有较高的复发率和转移风险，使其具有较高的恶性级别。区分WHO II级HPC和III级HPC的单一组织学标准是有丝分裂计数，截断水平为每10个高倍镜视野中有5个有丝分裂。在最近的一项研究中，包括有丝分裂计数和坏死在内的三层系统似乎在该肿瘤家族中提供了最准确的预后分层。

骨巨细胞瘤(GCT)是一种良性但局部进袭性的原发骨肿瘤，通常影响长骨的骨骺（the epiphyses of long bones）。在不常见的颅骨受累患者中，骨巨细胞瘤(GCT)表现出对颞骨和蝶骨的偏好。骨巨细胞瘤(GCT)中罕见的原发恶性肿瘤和放疗后继发的恶性肿瘤可能至少部分的原因是p53突变。

组织学上，骨巨细胞瘤(GCT)是由增生的肿瘤单核细胞与大量巨噬细胞和大的反应性破骨细胞样巨细胞混合而成。肿瘤细胞表达巨噬细胞和单核细胞激活标志物CD163，缺乏GCT[7]反应性巨噬细胞和破骨样巨细胞表达的经典巨噬细胞标记物CD68(图5)。超过90%的骨巨细胞瘤(GCT)以H3F3A中明显的H3.3组蛋白突变为特征，用于与其他巨细胞、富含破骨细胞的骨肿瘤和成软骨细胞瘤分化，特别是在罕见的细针活检标本中。由于应用于骨肿瘤标本的脱钙方案，基于分子焦磷酸测序的技术（molecular pyrosequencing-based techniques ）在鉴定H3F3A突变时似乎比免疫组化更为可靠。

图5骨巨细胞瘤。a肿瘤单核细胞与巨噬细胞和破骨细胞样巨细胞的混合HE,200倍。b肿瘤细胞浸润颅外肌。HE,200倍。c CD68阳性反应细胞。400倍。d肿瘤细胞的cd163免疫标志物。400倍。

颅内生殖细胞肿瘤沿颅脑中线轴出现，在鞍上比松果体区域稍少，以儿童和青壮年男性为主。同时发生鞍上和松果生殖细胞瘤被称为“双灶生殖细胞肿瘤”。除良性畸胎瘤外，生殖细胞肿瘤是恶性的，容易通过脑脊液转移，如“滴落转移（drop metastases）”。在中枢神经系统中，生殖细胞肿瘤表现为性腺和其他轴外生殖细胞肿瘤的形态学、免疫表型和遗传同源性。尚不清楚这些肿瘤在中枢神经系统中的组织发生。由于异常迁移到性腺嵴，遗留在神经轴中线的原始生殖细胞或胚胎多能型的原生神经干细胞（the native neural stem cells of embryonic pluripotent type  ）被认为是起源。东亚显著较高的发病率甚至存在于定居在世界其他地区的祖先中，这表明了遗传因素的影响。

WHO的分类系统确认了生殖细胞肿瘤的5种组织学类型:生殖细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌和畸胎瘤。含有不同肿瘤成分的混合类型并不少见。生殖细胞肿瘤可分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤两组，前者放化疗后预后明显较好。最常见的亚型是生殖细胞瘤，其特征是片状圆形的CD117、D2-40、OCT4和NANOG阳性细胞被淋巴细胞包围，以T细胞表型为主(图6)。淋巴细胞浸润，有时伴有原始的中心的形成，可以掩盖典型的形态，特别是在罕见的标本中，与慢性炎性病变或恶性血液病的鉴别诊断具有挑战性。在这种情况下，高度推荐详细的临床，放射影像学和病理的相关性。在中枢神经系统中其他的组织学亚型是非常罕见的，并且表现为在性腺表现中所见到的组织学模式。

最近对生殖细胞肿瘤的分子研究显示MAPK通路的突变通常与男性性别有关。颅内生殖细胞肿瘤中mTOR通路的反复突变已成为潜在的治疗靶点。在生殖细胞瘤中，大量淋巴细胞浸润和生殖细胞内炎症细胞上PD-1和PDL-1的表达可能是免疫检查点抑制剂的靶点。

图6 生殖细胞瘤的特征是:片状均匀的圆形细胞，细胞质清晰(a, HE, 400倍);局灶性淋巴细胞浸润(b, HE, 400倍);膜性D2-40表达(c, 400倍);核Oct 3/4 (d, 400倍)和膜性CD117 (e, 400)免疫标志物。

虽然在中枢神经系统中很少观察到淋巴瘤和组织细胞的细胞瘤，但作为单独的病变或以播散性疾病的形式出现，鞍旁区域也可能受到影响。

与一般中枢神经系统淋巴瘤类似，罕见的鞍旁淋巴瘤属于弥漫性大B细胞淋巴瘤。

一些组织细胞疾病，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症、播散性青少年黄色肉芽肿和Erdheim-Chester病，可能倾向于鞍旁区域。这些肿瘤的形态学、免疫组化和分子遗传特征在其他地方有详细介绍。虽然在过去被认为是反应性的，但大多数中枢神经系统的组织细胞病变，包括鞍旁区域，都是真正的单克隆肿瘤[6]，需要与继发性炎性病变进行鉴别。

虽然所有类型的胶质细胞肿瘤都可定位于鞍旁空间，但第三脑室的毛细胞型星形细胞瘤、毛细胞粘液样星形细胞瘤和脊索样胶质瘤更倾向于此区域。它们可以根据他们的形态学和胶质纤维酸性蛋白的表达来区别于其他类型的肿瘤，胶质纤维酸性蛋白证实了肿瘤细胞的胶质来源。

视神经束和下丘脑是毛细胞星形细胞瘤的首选幕上部位。涉及视神经的毛细胞星形细胞瘤是1型神经纤维瘤病的标志物。大多数毛细胞性星形细胞瘤含有KIAA1549-BRAF融合基因。然而，BRAFV600E突变与一小部分患者的脑外肿瘤位置有关。虽然一般来说，WHO 1级的缓慢生长的肿瘤，但在鞍旁位置的毛细胞星形细胞瘤可能不适合全切除术，这增加了复发和进展的风险。

毛细胞星形细胞瘤是一种不确定恶性分级的毛细胞星形细胞瘤的变异，主要影响年幼患儿的下丘脑/视交叉区域。

第三脑室的脊索样胶质瘤是一种罕见的，成年患者的WHO II级肿瘤，全切除术后的预后良好。然而，肿瘤主要附着或侵入下丘脑；因此，仅有次全切除术的报道。最近的一项研究将PRKCA突变定义为液样星形细胞瘤中反复突变的致癌基因，这可能具有潜在的治疗意义。

鞍旁肿瘤的广泛异质性要求在神经病理学方面有丰富的经验，以涵盖这一迷人的领域，避免组织病理学诊断中的缺陷。在WHO肿瘤分类的进化过程中，分子遗传机制的整合提高了诊断的准确性，并使新的靶向药物治疗成为可能，这为优化患者的预后和结果带来了希望。为了克服鞍旁肿瘤患者的诊断和治疗挑战，需要多学科的方法。