GBM患者影像学特征与肿瘤耐药性核心生物学过程密切相关 - 脑医汇 - 神外资讯

美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学的Niha Beig等研究胶质母细胞瘤患者的影像组学与基因组学，从MRI-T1加权增强序列中提取与患者无进展生存期（PFS）密切相关的影像学特征，进行生物信息学分析，发现影像学特征与细胞粘附、细胞增殖、细胞分化和血管生成等胶质瘤耐药核心过程密切相关，认为未来通过影像组学的深度分析，可实现无创性胶质瘤分子病理诊断。文章发表于2020年2月的《Clinical Cancer Research》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Beig N, et al. Clin Cancer Res. 2020 Apr 15;26(8):1866-1876. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2556. Epub 2020 Feb 20.】

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的恶性脑肿瘤。美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学的Niha Beig等研究胶质母细胞瘤患者的影像组学与基因组学，从MRI-T1加权增强序列中提取与患者无进展生存期（PFS）密切相关的影像学特征，进行生物信息学分析，发现影像学特征与细胞粘附、细胞增殖、细胞分化和血管生成等胶质瘤耐药核心过程密切相关，认为未来通过影像组学的深度分析，可实现无创性胶质瘤分子病理诊断。文章发表于2020年2月的《Clinical Cancer Research》在线。

研究方法

该研究收集来源于3个研究队列的GBM患者，包括训练队列的癌症成像存档（The Cancer Imaging Archive，TCIA）130例、验证队列的常春藤胶质母细胞瘤图谱项目（Ivy Glioblastoma Atlas Project，Ivy-GAP）32例和克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）41例；收集上述203例患者的MRI-Gd-T1加权（Gd-T1w MRI）、T2加权（T2w MRI）和T2加权-FLAIR序列（T2w-FLAIR MRI）影像学资料。获取TCIA队列患者的基因表达谱。用Cox回归模型，建立影像组学风险评分（RRS）；预测训练队列130例GBM患者的PFS，并在验证队列73例中进行评估。此外，通过基因本体（Gene Ontology，GO）和单样本基因集富集分析（single-sample gene set enrichment analysis，ssGSEA）建立影像基因组学，探讨与RRS特征相关的分子信号通路网络。

研究结果

研究结果：①基于Gd-T1w MRI的肿瘤影像组学特征建立RRS，预测GBM患者PFS：在训练队列中，用单变量Cox回归分析，获取212个由Gd-T1w MRI发现、并与预后相关的影像组学特征。Cox回归模型中，采用LASSO算法选取25个特征，包括瘤周水肿区8个，肿瘤强化区9个和肿瘤坏死区8个；λ值为0.088（图1A）。所选特征及其系数汇总，见图1B。多变量Cox回归分析发现，通过Gd-T1w MRI所示25个特征建立的RRS，将GBM患者分为低风险和高风险组，两组患者KM曲线存在显著差异（对数秩检验，HR=4.5；p＜0.00001）（图1C左）。同时，在独立验证队列中，发现RRS可作为PFS的预测指标（对数秩检验，HR=2.0735；p=0.0117）（图1C右）。由T2w MRI和T2w-FLAIR MRI发现的、与预后相关的影像组学特征建立RRS，将GBM患者分为低风险和高风险组，两组患者KM曲线无明显差异。

图1. A.Cox回归模型采用LASSO算法选取影像组学特征，λ值为0.088。B.RRS的25个影像组学特征的beta系数/权重森林图；棕色、绿色和黄色分别表示从肿瘤坏死、强化和水肿区选取的影像组学特征。C.根据训练队列和验证队列中RRS评分（临界值为0.1044）将GBM患者分为低风险和高风险组，两组患者的Kaplan-Meier曲线图。X轴表示无进展生存天数，Y轴表示估计生存函数。

②进一步研究RRS的临床实用性发现：RRS在训练队列中的一致性指数（C-index）为0.76（95% CI，0.67-0.85），在验证队列中预测PFS的C-index为0.75（95% CI，0.68-0.84；p=0.012）。此外，结合GBM患者临床特征（如年龄、性别）、肿瘤分子特征（包括MGMT、IDH突变）、切除程度（EOR）以及RRS，可提高预测PFS的能力。综合特征在训练队列中的C-index为0.81（95% CI，0.71-0.90；p＜0.0001），在验证队列中的C-index为0.84（95% CI，0.67- 0.95；p=0.03）。GBM患者的临床特征、肿瘤分子特征、EOR、RRS以及综合特征预测PFS的风险比（HR）和C-index汇总见表1。

表1. GBM患者临床特征、肿瘤分子特征、EOR、RRS以及综合特征参数预测PFS的HR和C-index。

③RRS相关的GO生物学过程表明，用Wilcoxon秩和检验分析训练队列的125例患者的12,042个基因中，使用差异性表达基因（differentially expressing genes，DEG）鉴定不同的基因本体错误发现率（false discoveryRate，FDR）为3%（p＜0.03）。这些DEG在RRS不同风险组间有明显差异。图2A示基于距离度量的监督层次聚类算法分析192个DEG。图2B示具有代表性的两个DEG：抑制分化或DNA结合（ID1）和骨形态发生蛋白4（BMP4）。在训练队列中，用GO进行影像基因组学分析，发现RRS与57个生物学过程有关（图2C）。其中24个生物学过程涉及细胞粘附、细胞增殖、细胞分化和血管生成。而这些生物学过程与GBM治疗耐药性密切相关。图2D列出多个生物学过程的富集倍数和基因数。其中，参与细胞粘附生物学过程的基因超过100个，而且富集倍数最大。参与细胞分化、细胞增殖和血管生成等生物学过程的基因少于100个，但富集倍数大于2。

图2. A.聚类分析训练队列中125例GBM患者RRS相关的192个差异性表达基因（FDR=3%；p＜0.03）。B.训练队列中RRS不同风险组ID1（左）和BMP4（右）基因表达箱线图。C.GO分析发现与RRS相关的生物学过程。D.散点图显示参与每个生物学过程的基因数。

④基因集富集分析GBM影像组学特征与生物学过程的关系显示，由分子特征数据库（Molecular Signatures Database，MSigDB）提供与细胞分化、细胞粘附和血管生成相关的GO生物学过程基因集注释，用于ssGSEA评分。ssGSEA评分有助于理解这些生物学过程与基于25个影像组学特征建立的RRS之间关系。研究发现，在瘤周水肿区的影像组学特征与细胞增殖、血管生成和细胞粘附等生物学过程密切相关（p＜0.05）（图3）。

图3. A.单样本基因集富集分析和GBM影像组学特征的Spearman等级相关系数矩阵。B.从瘤周水肿区提取基于Gabor小波影像组学特征与细胞分化和细胞增殖的生物学过程呈正相关；瘤周水肿区的“伸长”形态特征与血管生成和细胞增殖的生物学过程呈正相关。

结论

综上所述，该研究结果表明,常规MRI-T1加权增强所发现的、与预后相关的影像组学特征与GBM治疗耐药性核心生物学过程密切相关。

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