患者，女，20岁。因“月经紊乱2年”于2013年8月6日入院。患者2011年起无明显诱因下出现停经半年，无乳房胀痛及溢乳，至当地医院妇科就诊检查发现PRL 271.5ng/ml，查MRI发现鞍区异常信号影，T₁等低信号，T₂等信号，考虑垂体瘤，予溴隐亭2.5mg/d治疗。PRL有所下降，月经来潮，但仍不规律。至2013年药物逐渐增量至7.5mg/d，PRL波动在42.9～319.6ng/ml。服药期间因心理因素及药物不良反应（恶心等）服药不规则，且溴隐亭剂量未能常规加量。2013年7月至华山医院神经外科门诊就诊，查PRL 203ng/ml，考虑行手术治疗，停用溴隐亭。为行手术治疗垂体PRL瘤入院。

患者无肥胖、紫纹、高血压、多尿、嗜睡、癫痫、头痛、恶心、呕吐等。自发病以来，患者饮食、睡眠可，大小便无异常。

体格检查：体温37℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压97/63mmHg，身高162cm，体重49kg，BMI 18.47kg/m²。神清，精神可，GCS 15分。双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，VOS=0.15，VOD=0.4，对光反射灵敏，双侧视野粗测正常，余各组脑神经未见明显异常。四肢肌力5级，肌张力正常。皮肤感觉及位置觉存在。深浅反射正常，病理征阴性。

PRL：281.00ng/ml。

甲状腺功能：TSH 0.605mIU/L，TT₄82.3nmol/L，FT₄ 10.74pmol/L，TT₃ 1.20nmol/L，FT₃ 4.17pmol/L。

垂体MRI（图1）：垂体右侧低信号灶，提示微腺瘤。

图1. 垂体MR平扫

T₁WI显示冠状位局部垂体稍膨隆，垂体右侧信号欠均匀，可见低信号灶，垂体柄左偏；T₂WI呈混杂信号灶，蝶鞍无明显扩大，视交叉形态及信号未见明显异常。

患者以闭经起病，查PRL升高近10倍，MRI提示垂体微腺瘤，排除生理性、原发性甲状腺功能减退、药物性等因素，临床诊断垂体PRL微腺瘤。溴隐亭药物治疗PRL降低，月经来潮，提示有一定疗效。关键是患者药物治疗依从性差且有明显的胃肠道不良反应，导致PRL一直未能控制；且患者有生育需求，寻求最佳治疗方案，提交MDT讨论。

患者入院后完善术前检查，排除禁忌，于2013年8月9日行全麻下经鼻蝶肿瘤切除术，术中镜下全切除约1cm×0.5cm×0.5cm大小灰红色肿瘤及假包膜，质地软，血供一般。鞍隔完整，无脑脊液漏。术中出血少，安返病房。病理证实PRL型腺瘤。术后第2天复查PRL 6.99ng/ml，无明显尿崩、出血、脑脊液鼻漏等不良反应，予出院。

术后未用溴隐亭治疗，术后3个月内月经恢复。分别于2014年8月、2015年11月生育2子，未再监测PRL及复查垂体MRI。

PRL瘤是最常见的功能性垂体瘤，也是众多类型垂体瘤中唯一首选药物治疗的一类。女性患者多见，而育龄期女性作为特殊人群，因有生育需求，在某些临床诊疗决策比如药物长期安全性、依从性、耐受性方面存有争议。

对PRL腺瘤的治疗决策，国内的专家共识^[1]以及国外的指南^[2]均推荐首选多巴胺受体激动剂（dopaminergic agonist，DA），主要包括溴隐亭及卡麦角林。临床上治疗PRL微腺瘤的首要目的是保留性腺功能、恢复生育功能。实践中发现，药物可以显著有效地控制PRL水平，并且一定程度上引起肿瘤的缩小甚至消失。在大腺瘤中，DA亦作为首选来降低PRL并缩小肿瘤体积、改善临床症状。因此，我们对于药物在PRL瘤中的治疗地位一直放于优先位置，部分情况时可选择手术治疗^[3]。

（二）多巴胺受体激动剂治疗PRL瘤的困境

药物治疗经济便捷，在国内患者中接受度较高，但也有其不尽如人意之处，主要包括以下几个方面：

溴隐亭最常见的不良反应包括恶心、呕吐、便秘，头痛、头晕、直立性低血压等。卡麦角林不良反应发生率低且轻，但有潜在心脏瓣膜病的风险。另有一个常被忽略的时间累积效应相关的不良反应，即长期应用DA后增加“冲动控制障碍”的风险，比如赌博行为、强迫购物、强迫进食、反复机械动作等。其机制可能与DA部分激活负责情感、行为、成瘾的中脑区D3受体有关^[5]，内分泌医生多不熟悉该不良反应，易被忽视。目前国内仅有溴隐亭，因此一定程度上，一旦个体对药物不耐受即相当于宣告药物治疗的“无效”。本例患者服药溴隐亭后消化道反应明显，对药物治疗耐受性和依从性较差。

目前对于多巴胺激动剂的治疗时间，一般推荐PRL水平维持正常2～3年后逐渐减量至停药，其间监测PRL和影像学变化，如果出现PRL反跳升高或病灶增大，需调整剂量或重新开始服药。总体来说，治疗时间较长，特别是大腺瘤患者，停药后病情反跳常见，部分患者需终身药物治疗。

妊娠妇女使用溴隐亭治疗，其怀孕后自发流产、胎儿畸形、胎停等发生率与正常妇女妊娠异常发生率相近。虽然关于卡麦角林对妊娠影响的研究相对较少，但现有研究结果均显示卡麦角林不会增加不良妊娠事件的发生风险。然而对于垂体PRL微腺瘤患者妊娠期是否停药以及何时停药的问题，国内外存在一定的分歧：2011年美国内分泌学会推荐使用DA治疗的微腺瘤患者，一旦发现怀孕，应在医生指导下停药；国内2014年专家共识则指出，微腺瘤患者应在孕12周后停药，旨在维持孕早期黄体功能。妊娠期停药除了考虑药物的安全性，还需兼顾生殖功能的维系以及专科医师对疾病的把握度。除去指南推荐的不同，真正临床实践中的执行情况亦有偏差。中东地区及巴西对临床医师的调研中发现^[6,7]，严格按照指南推荐指导PRL微腺瘤患者妊娠后停药的比例分别为64%及70%，可见仍有一部分微腺瘤患者整个妊娠期维持用药。

（三）PRL微腺瘤首选手术还是

药物治疗，争议持续

目前国内外对垂体PRL瘤手术治疗的适应证基本达成共识，但基于以上复杂问题的存在，近年来也不断有人提出：PRL微腺瘤患者是否可以首选手术治疗？最近一项10年随访研究^[8]比较了首选药物与首选手术的PRL瘤女性患者的疗效，发现后者的缓解比例高达80%，与前者相近；末次随访时（中位随访时间长达90个月），药物治疗组和手术治疗组需要药物控制PRL的比例分别为64%和32%，即手术治疗者2/3的患者可以较长期缓解而无需药物维持。华山医院神经外科对99例育龄期女性PRL瘤患者回顾性分析发现^[9]，76.5%的微腺瘤患者术后恢复正常月经；17例有生育需求的术前不孕患者中，14例成功怀孕并生育；此外，术后第2天PRL的水平可以准确地反映预后：术后PRL降至正常的患者其月经恢复的比例明显高于PRL>25ng/ml的患者。可见手术治疗可以很好地达成PRL微腺瘤“保留性腺功能、恢复生育功能”的治疗目的。目前经鼻蝶鞍手术已非常成熟，手术的精确性、安全性高，且并发症的发生率逐年下降。最常见的手术并发症包括垂体功能减退、尿崩，一般仅为一过性且其发生率与肿瘤大小呈负相关。PRL微腺瘤术后持续性垂体功能减退相对少见。其他并发症如视神经损伤、脑脊液鼻漏、鼻中隔穿孔、颅底骨折等并不常见。垂体微腺瘤的手术并发症发生率总体不超过5%，死亡率＜1%。手术的疗效与术者经验、肿瘤大小、侵袭程度及病程密切相关。在有丰富垂体瘤手术经验的医院中，一般60%～90%的PRL微腺瘤患者可以达到术后的缓解。

本例育龄期女性PRL微腺瘤患者在接受溴隐亭治疗2年后，由于药物不良反应致依从性差，未能达到理想疗效。根据病灶的影像学特点，外科医生对手术全切有一定的把握，故进行了手术治疗，这完全符合目前国内外治疗指南的推荐意见。最终手术治疗达到了治愈的标准——肿瘤全切、PRL正常，并且长期随访显示患者的生育功能得到恢复。

值得思考的是，该患者在诊断初是否可以直接推荐手术治疗？

对于育龄期的PRL微腺瘤女性患者，用药与手术均是切实有效的治疗手段。前者经济无创、接受度高、安全性高，但疗程长，需要密切关注时间效应引起的不良反应；后者作为一种有创治疗手段，一般仅做二线推荐，但随着技术的革新以及术者经验的积累，对有把握手术全切的患者，手术一般可取得较好疗效，某种程度可以达到“一劳永逸”。总之，对于个体的治疗选择，还需综合各方面因素（包括患者的主观意愿）来权衡利弊，使患者得到最佳的医治。

参考文献：

【1】中国垂体腺瘤协作组. 中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）. 中华医学杂志, 2014, 94(31): 2406-2411.

【2】Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. Endocrine society. diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(2): 273-288.

【3】Smith TR, Hulou MM, Huang KT, et al. Current indications for the surgical treatment of prolactinomas. Journal of Clinical Neuroscience 2015 22 11: 1785-1791.

【4】Oh MC, Kunwar S, Blevins L, et al. Medical versus surgical management of prolactinomas. Neurosurg Clin N Am, 2012, 23(4): 669-678.

【5】Noronha S, Stokes V, Karavitaki N, et al. Treating prolactinomas with dopamine agonists: always worth the gamble? Endocrine, 2016, 51(2): 205-210.

【6】Vilar L, Naves LA, Casulari LA, et al. Management of prolactinomas in Brazil: an electronic survey. Pituitary, 2010, 13(3): 199-206.

【7】Beshyah SA, Sherif IH, Chentli F, et al. Management of prolactinomas: a survey of physicians from the Middle East and North Africa. Pituitary, 2017, 20(2): 231-240.

【8】Andereggen L, Frey J, Andres RH, et al. 10-year follow-up study comparing primary medical vs. surgical therapy in women with prolactinomas. Endocrine, 2017, 55(1): 223-230.

【9】Yan Z, Wang Y, Shou X, et al. Effect of transsphenoidal surgery and standard care on fertility related indicators of patients with prolactinomas during child-bearing period. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(11): 21557-21564.

本文源于复旦大学附属华山医院《垂体疑难病多学科诊治病例精选》，主编叶红英，王镛斐。欲查看更多精选病例，请购买原书。