多巴胺激动剂治疗是分泌泌乳素的腺瘤的主要治疗方法,通常会导致正常泌乳素血症、性腺功能亢进和肿瘤减少。卡麦角林在疗效和耐受性方面优于溴隐亭。在泌乳素水平正常的患者中,在低剂量的药物治疗下和影像学上肿瘤退缩(involution)的证据,可以尝试停用卡麦角林。多巴胺激动剂已被超适应证（off label）用于肢端肥大症,库欣病和无功能腺瘤患者。卡麦角林单药试验对轻度生化异常的肢端肥大症是有效的。在大多数患者中,卡麦角林联合生长抑素受体配体或培维索孟（pegvisomant）可改善胰岛素样生长因子1水平。

•药物治疗在库欣病患者的管理中具有重要的辅助作用。

•可用的治疗方案包括类固醇生成抑制剂、中枢作用制剂（centrally acting agents）和糖皮质激素受体拮抗剂。

•目前有几种药物正在研发中，可能最终扩大库欣病的治疗选择。

多巴胺通过调节泌乳素基因表达、细胞增殖和肿瘤细胞凋亡来抑制泌乳素分泌。在多巴胺受体(DRs)5种类型中，多巴胺2型受体（D2R）的激活，抑制泌乳素分泌的作用最强，主要是通过减少环腺苷酸（cyclic AMP）的积累和细胞钙的水平。泌乳素细胞、生长激素细胞、促肾上腺皮质激素细胞和无功能腺瘤的D2R受体表达是多变的。已建立多巴胺激动剂(DA)治疗用于治疗高泌乳素血症，并在适应证外（off label）用于肢端肥大症、库欣病和无功能垂体腺瘤。研发出几种多巴胺受体激动剂（DAs）(Box1)。溴隐亭和卡麦角林是最常用的，后者具有更高的D2R选择性/亲和力和较长的半衰期。副作用包括恶心，呕吐，体位性低血压，头痛，头晕，和情绪变化，包括冲动控制障碍，中止服药后一般会得到解决。在帕金森病患者中，高剂量卡麦角林与瓣膜病变风险增加有关。在治疗泌乳素瘤时，小剂量通常不会遇到这种风险。在多巴胺激动剂（DA）治疗过程中发生脑脊液漏和垂体卒中的病例很少。

泌乳素瘤占垂体腺瘤的40% - 57%，主要影响女性。绝经前妇女临床表现为闭经、溢乳或不孕症，影像学上大多伴有微腺瘤。男性表现为头痛、视力改变、性腺功能减退或男性乳房发育，大腺瘤患病率较高。

多巴胺激动剂（DAs）是泌乳素瘤患者的一线治疗方法，旨在使泌乳素正常化、肿瘤得到控制和性腺功能恢复。

2011年内分泌学会指南推荐治疗泌乳素大腺瘤或有症状的泌乳素微腺瘤。对于泌乳素微腺瘤和性腺功能低下的女性，或使用雌激素替代治疗，或使用多巴胺激动剂，因为肿瘤不太可能生长。相反，对泌乳素大腺瘤推荐肿瘤靶向治疗。虽然60%至90%的男性接受DAs治疗后性腺功能减退得到解决，有些人需要睾酮替代治疗，而这在一些报道中与肿瘤生长有关。

一项系统综述评估了来自8项随机和178项非随机研究(39项溴隐亭, 26项卡麦角林，15项诺果宁)的3000例患者。与未治疗相比，多巴胺激动剂（DAs）降低了泌乳素水平(加权平均差-45;置信区间[CI]- 77至-11)和持续性高泌乳素血症的风险(相对风险0.90;CI0.81 - 0.99)。

在美国，卡麦角林和溴隐亭被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗泌乳素瘤，最大推荐剂量分别为2 mg/wk（周）和15 mg/d（天）。

溴隐亭是第一个用于泌乳素瘤的药物，剂量为2.5 -15 mg/d（天）。对(1978年至2011年)7项研究的系统综述表明，大多数患者有正常泌乳素血症(68%)、肿瘤缩小(62%)、视力缺损缓解(67%)、溢乳症(86%)、闭经(78%)、性功能障碍(67%)和不孕症(53%)。在2013年的一项回顾性研究中，所有接受溴隐亭治疗(中位10 mg/d)的侵袭性泌乳素大腺瘤患者，在30个月后肿瘤缩小，正常泌乳素血症率为91.3%(69.6%在6个月内)。

卡麦角林的剂量为0.25 - 3mg /wk（周）比溴隐亭更能有效地恢复正常的泌乳素血，患者偶尔需要11 mg/wk。

2006年对(1980年至2000年初)14项前瞻性研究和2项回顾性研究的综述发现，81%至96%的患者达到正常泌乳素血症，48%至83%的患者肿瘤缩小。一项对26项研究的荟萃分析显示，正常泌乳素血症率在50%至100%，肿瘤缩小率在47%至97%。在27例服用卡麦角林的老年男性的回顾性研究中，85.7%发生正常泌乳素血症，93%发生大腺瘤退缩(involution)。

大多数比较卡麦角林和溴隐亭的研究都指出了它们的生化结果和不良影响。

在一项对459例高泌乳素性闭经女性的多中心试验中，患者以双盲方式接受两种药物中的一种，为期8周，然后进行16周的非盲治疗。卡麦角林组泌乳素正常化率为83%，溴隐亭组泌乳素正常化率为59%，而卡麦角林组恢复排卵率为72%；溴隐亭组恢复排卵率为52%。只有3%的患者因副作用停用卡麦角林，而有12%的患者因副作用停用溴隐亭。随后的4项随机试验(743例患者)的荟萃分析(包括上述试验)显示，卡麦角林与溴隐亭的直接比较显示，卡麦角林出现正常泌乳素血症的可能性较高，持续闭经的风险较低，卡麦角林的副作用较少。在对3000例患者的系统综述中，卡麦角林比溴隐亭更有可能解决高泌乳素血症、闭经和溢乳症。

在溴隐亭研究中，有65%到100%的患者的肿瘤大小缩小了50%到75%，在卡麦角林研究中，有70%到90%的患者的肿瘤大小缩小了30%到100%。

最近很少有研究比较卡麦角林和溴隐亭。在对24例巨泌乳素腺瘤患者的荟萃分析中，溴隐亭和卡麦角林的平均肿瘤体积缩小(TVR)和反应者比例相似。卡麦角林组(60.4%)比溴隐亭组(35.3%)达到正常泌乳素血症的患者多。

总之，从临床、生化和放射影像学效果来看，卡麦角林似乎优于溴隐亭。然而，肿瘤的缩小并没有通过大规模的直接比较研究进行评估。在临床实践中，多巴胺激动剂（DA）的选择还取决于药物的可用性和患者的偏好。作者通常使用卡麦角林治疗大的或侵袭性肿瘤。在出现耐受不良或反应不满意的情况下，可将溴隐亭改为卡麦角林。

特别是对大腺瘤患者，预测多巴胺激动剂（DAs）治疗患者的长期生化反应和肿瘤缩小反应是一个重要方面。

一项对110例接受卡麦角林(最大剂量3.5 mg/wk)治疗的泌乳素大腺瘤患者的前瞻性研究发现，治疗期间的最低泌乳素水平是肿瘤缩小最重要的预测因子，其次是卡麦角林剂量，它与放射影像学结果呈负相关。

一项对44例接受卡麦角林(最大剂量4.5 mg/ wk)治疗的患者进行的回顾性研究确定，TVR大于50%，伴泌乳素正常，为有反应。3个月后TVR大于25%且正常泌乳素血症的患者更有可能有长期反应。

在对71例大腺瘤男性患者的历史性前瞻性研究中，起病表现为较低的泌乳素水平和较小的腺瘤的出现正常泌乳素血症的可能性更大。此外，在治疗6个月后，较低的泌乳素水平和肿瘤缩小分别预示着随后的正常催乳素血症和肿瘤收缩。卡麦角林的最大剂量为7mg/wk，达到正常泌乳素血症的患者所需的剂量比未达到正常泌乳素血症的患者要小。

总之，基线生化和放射影像学测量，以及3至6个月后的反应，似乎对多巴胺激动剂（DA）治疗的长期结果起着预测作用。反应者似乎需要较小的剂量，需要进一步的研究来确定哪些患者可能从增加剂量到大于2 mg/wk中获益。

根据内分泌学会的指南，如果泌乳素正常且肿瘤在影像学上不再可见，接受2年以上治疗的患者可以考虑停用多巴胺激动剂（DA）。这一建议是基于4项研究得出的，这些研究显示在DA撤药后，26%至69%的患者出现生化复发。2项研究是回顾性的(89例和46例患者)， 1项是前瞻性的(200例患者)，和1项是荟萃分析。 2011年以来，另外两项荟萃分析发现，撤药前使用最低的DA剂量下肿瘤缩小的患者有44%至50%出现复发和较好的预后(表1)。

表1.多巴胺激动剂治疗停药的荟萃分析研究。

综上所述，多巴胺激动剂撤药试验后密切的临床和生化监测是很重要的。

多巴胺激动剂（DA）时代之前，手术是泌乳素瘤的主要治疗方法。目前推荐对DAs耐药或不能耐受、因肿瘤肿块占位效应导致视力下降、和考虑怀孕的肿瘤未缩小的泌乳素大腺瘤患者以手术治疗。

目前还没有将DA治疗与手术进行头对头的研究。在一项包括30项手术研究(平均随访4.9年)的荟萃分析中，生化缓解率为68.8%，复发率为18%。

一项荟萃分析评估了55项DA研究(3564例患者)和25项手术研究(1836例患者)。在DA研究中，中位治疗时间为24个月，停药后随访12个月。在外科研究中，术后随访22个月。34%患者(36%的泌乳素微腺瘤，28%的泌乳素大腺瘤)多巴胺激动剂撤药后维持正常泌乳素血症，而67%的术后患者(83%的泌乳素微腺瘤，60%的泌乳素大腺瘤)维持正常泌乳素血症。

最近对泌乳素巨腺瘤的研究表明，包括手术、多巴胺激动剂（DA）和有时放疗在内的多种治疗方法可以使52% - 67%的患者出现正常的泌乳素血症，25%的患者的肿瘤显著缩小。

综上所述，手术成功后维持正常泌乳素血症的可能性比DAs停药后更大。需要注意的是手术病人的选择和外科专业技术。对于大肿瘤的患者，可能需要手术和药物治疗。

纠正高泌乳素血症可使大多数患者恢复排卵。两个主要的关注点与妊娠有关:多巴胺激动剂（DA）的安全性和肿块占位效应症状的风险。内分泌学会的指南建议在妊娠期间中止多巴胺激动剂（DA），除非是肿瘤毗邻视交叉的女性。神经眼科评估在这些病例中是必不可少的。

最近的一篇综述分析了15项研究(764例患者)，发现在妊娠期间有症状的肿瘤在微腺瘤中占2.4%，在大腺瘤中占4.7%，在未行手术或放疗的大腺瘤中占16.4%。

溴隐亭已被证明能穿过胎盘，而卡麦角林则缺乏相关数据。在一项对29例妇女(32次怀孕)使用DAs(81.2%溴隐亭，18.8%卡麦角林)的研究中，患者被建议在确认怀孕后中止用药。其中，8.7%的孕妇在怀孕前停药，60.9%的孕妇在怀孕第二个月前停药，26.1%的孕妇在孕中期前停药，4.3%的孕妇在孕中期后停药。有22例分娩的数据，其中13.6%是早产。对18个已知出生体重的婴儿，低体重比率为5.6%，极低体重的比率为5.6%。在32名婴儿中，有3.1%患有内翻足。在对先前使用溴隐亭(6239)和卡麦角林(1016)的妊娠的回顾中，自然流产、终止妊娠、异位妊娠和畸形的比率与一般人群相似。相比之下，从有57408名妇女法国的数据库(其中0.3%使用过DAs)发现，DA暴露与早产和早期流产（early pregnancy loss）有关，但与出生缺陷无关。此外，最近的一项综述总结了15例在整个怀孕期间服用卡麦角林的患者:13例没有并发症，1例有严重的先兆子痫和胎儿死亡，1例在36周时早产。

总之，接受多巴胺激动剂（DAs）的妇女从孕前咨询中获益。除非症状性肿瘤增大的风险似乎很明显，否则一旦确诊怀孕，应停止使用DAs。

肢端肥大症的一线治疗是手术。内分泌学会指南建议对术后有持续性或复发性疾病的患者进行药物治疗(生长抑素受体配体[SRLs]、培维索孟[pegvisomant]或多巴胺激动剂[DAs])。SRLs和pegvisomant被FDA批准用于肢端肥大症，而DAs在适应证外（off label）使用。其作用机制包括多巴胺受体（DR）在生长激素细胞腺瘤中的表达，DR2（多巴胺受体2型）是主要的多巴胺受体（DR）类型。

20世纪70年代至90年代发表了使用溴隐亭的研究。1994年对34项研究(616例患者)的综述发现，10%的患者出现生长激素正常化和10%到20%的肿瘤缩小。在最近对133例患者的回顾性研究中，生化反应率为18.8。

卡麦角林单药治疗的总结见表2。

表2.卡麦角林单药治疗肢端肥大症的研究评估。

2014年内分泌学会指南建议，对于血清胰岛素样生长因子1 (IGF-1)水平适度升高，GH超量症状和体征轻微的患者，进行多巴胺激动剂（DA）单药治疗试验。这一建议是基于荟萃分析和少数前瞻性研究。荟萃分析包括10项研究(150例患者)，使用0.3 - 7 mg/wk平均10.8个月的卡麦角林。应答者以平均2.5+1.4mg/wk的剂量服用卡麦角林，平均15个月。34%的患者IGF-1达到正常水平，48%的患者GH水平低于2.5 ng/mL。在1998年以来最大的前瞻性研究中，IGF-1水平低于300 ng/mL的患者达到39%，GH低于2 ng/mL的患者达到46%，肿瘤缩小大于50%的患者达到24%。在后来的研究中，通过IGF-1正常化和0.5 到 2.5 ng/mL的GH阈值确定缓解，11% 至57%的患者服用卡麦角林达到了IGF-1控制，14% 到 46%的患者GH得到控制。14%到36%的患者同时满足IGF-1和GH标准。在12个月时37%的患者逃逸卡麦角林效应的影响，30% 到75%的患者在16 - 18个月时逃逸卡麦角林效应的影响。在一项研究中，6个月时，肿瘤没有缩小，而另一项研究表明，在长达40个月的随访中，24%的患者肿瘤缩小超过50%。

反应的预测因子是高泌乳素血症、泌乳素共同分泌、和较低的治疗前IGF-1水平。在荟萃分析中，50% 的IGF-1基线水平低于正常上限(UNL)的患者达到正常IGF-1水平，而30% 的患者IGF-1水平较高。较长的治疗时间和较高的基线泌乳素水平也是反应的预测因子。

总之，在IGF-1水平轻度升高的患者中，卡麦角林单药治疗是合理的。与泌乳素瘤相比，可能需要更高的剂量，且可能发生逃逸。

内分泌学会指南建议在术后对SRL反应不充分的患者中添加卡麦角林或培维索孟（pegvisomant）。

在对5项联合使用卡麦角林/生长抑素受体配体（SRL）的研究(3项前瞻性研究，2项回顾性研究，77例患者)的荟萃分析中，70%的患者有过手术和29%接受过放疗。患者最初接受SRLs治疗，随后加入卡麦角林。大多数患者在使用卡麦角林（cabergoline）/SRL时达到正常的IGF-1水平，与基线相比，IGF-1下降了30%，GH下降了19%。添加卡麦角林后IGF-1水平降低了22%。较低的IGF-1基线水平可以预测反应，而基线泌乳素水平、治疗持续时间和卡麦角林剂量则不能预测反应。同样，生长激素的降低与基线生长激素浓度有关，而与卡麦角林的剂量或治疗持续时间无关。

自2011年以来，包括10至82名患者在内的几项研究报告了卡麦角林(1-3.5 mg/wk)添加SRL 6至18个月的效果。30%至50%的患者发生IGF-1正常化，有一项研究显示46%的患者GH低于2.5 ng/mL。两项研究将IGF-1正常化与基线IGF-1水平(IGF-1比UNL高出≦2.2)联系起来，和2项研究则没有这样的联系。三项研究表明，较低的治疗前GH水平是反应的预测因子。

总之，卡麦角林/SRL联合治疗在高达50%的患者中似乎具有协同作用，而较低的治疗前IGF-1和GH水平似乎可以预测反应。

一项前瞻性研究在18周的卡麦角林升高滴定期（up-titration cabergoline phase）中，评估了来自5个中心的24名患者，随后添加培维索孟（pegvisomant） (10 mg/d)，直到第30周，停用卡麦角林，继续添加培维索孟12周。大多数患者在第12周服用3.5 mg/wk的卡麦角林，只有11%的患者达到正常的IGF-1水平。联合治疗12周后，68%的患者IGF-1水平正常。停用卡麦角林后，只有24%的IGF-1在培维索孟治疗下维持正常。研究人员的结论是:卡麦角林/培维索孟联合治疗比单药治疗更有效;然而，培维索孟没有被上调滴定。

一项回顾性横断面研究检查了14例生长抑素受体配体（SRL）耐药患者，其中13例曾接受过手术。他们转用培维索孟（pegvisomant）单药治疗(10-30 mg/d) 40 26个月。pegvisomant单药治疗超过6个月后，IGF-1水平持续升高，遂增加卡麦角林 (1.3 mg/wk)。卡麦角林/培维索孟联合治疗后，28%的患者IGF-1水平恢复正常，64%的患者IGF-1改善。反应的预测因素包括基线IGF-1水平低于正常值上限（UNL）的160%、女性、较轻的体重和较高的泌乳素水平。基线及12例随访超声心动图，8例正常，4例无变化。

综上所述，卡麦角林/培维索孟联合治疗似乎比单药为治疗更有效，并且能以较小的药物剂量进行治疗。需要更大样本量的前瞻性研究和标准化的上升滴定方案。

库欣病(CD)的一线治疗是手术，缓解率为65% - 90%；然而，大约30%的患者会复发。对持续或复发的皮质醇增多症的治疗具有挑战性，需要进行再次垂体手术、放疗、双侧肾上腺切除术或药物治疗(类固醇生成抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂和针对肿瘤的治疗)。唯一被批准的肿瘤靶向治疗是帕瑞肽，它使三分之一的患者的尿游离皮质醇(UFC)正常化，并导致大多数患者出现高血糖症。

一项对16例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的研究表明，尽管与免疫组织化学的相关性很差，原位杂交（in situ hybridization）显示68.7%的DR2阳性。2另一项对20例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的研究发现，75%的肿瘤通过免疫组织化学检测出D2R, 83%的肿瘤通过逆转录聚合酶链反应(PCR)检测出D2R。DR2的表达与体外培养的腺瘤细胞的促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌抑制有关，与体内对卡麦角林的生化反应有关。

20世纪80年代，有6项研究(49例患者)对溴隐汀治疗库欣病患者1至36个月的尿游离皮质醇（UFC）进行了调查。UFC降低23%至66%，血浆ACTH水平降低33%至80%。一项研究显示尿游离皮质醇（UFC）和ACTH水平没有变化。

最近的研究调查了对卡麦角林的生化反应(表3)。短期(<7个月)分析表明，UFC正常化的比例为35%至39%，部分UFC缓解的比例为10%至40%。长期(12个月)UFC正常化的患者占23% - 40%。一项研究没有发现中位UFC值、唾液皮质醇或ACTH水平有任何变化；然而，治疗过程只有6周，患者既往没有接受过垂体手术。在0.5至5年后的4项研究中，有18%至43%的完全应答者和25%至100%的部分应答者出现治疗逃避。

表3.评价卡麦角林在库欣病中的作用的研究。

生化反应的预测因子包括基线高泌乳素血症，较低血清皮质醇水平，和较低的尿游离皮质醇（UFC）水平。然而，在每项研究中接受治疗的患者人数都很少，而且研究结果在整个文献中没有得到证实。在一项研究中，先前的放疗与改善的反应有关。

一些研究表明在高血压，高血糖和肥胖方面有改善。

三项研究（两项前瞻性和一项回顾性的研究）报道，56%至79%的患者UFC正常化，比单独使用任何一种治疗的反应率高。剂量范围为:卡麦角林1到 3 mg/wk(周)，酮康唑200 到1200 mg/d(天)。

在一项对逐步递增方案的前瞻性研究中，患者最初仅接受帕瑞肽治疗，UFC正常化率为29%。增加卡麦角林可使24%更多的患者获得控制。加用酮康唑达到控制的比例为35%，总体反应率为88%。

总之，溴隐亭的数据不足以支持其在库欣病中的应用。卡麦角林可改善高达40%的患者的生化指标，而与酮康唑和帕瑞瑞肽联合治疗可改善高达80%的患者的生化指标。需要进行更大规模的前瞻性研究来确认其的有效性和安全性。

无功能垂体腺瘤（NFPAs）是第二常见的垂体腺瘤，主要通过手术治疗。40% - 90%的患者可以完全切除肿瘤。治疗残留或复发的肿瘤的方法包括观察、再手术和放射治疗。目前对于无功能垂体腺瘤（NFPAs）的药物治疗还没有共识。生化标志物的缺乏，给无功能垂体腺瘤（NFPAs）的药物评价带来了困难。

对无功能垂体腺瘤（NFPAs）中存在D2R的研究产生了不同的结果。在20例无功能垂体腺瘤（NFPAs）和5例正常垂体样本的研究中，通过PCR和免疫组化方法，全部表达DR2。一项对198例腺瘤的研究发现，60%的样本中D2R信使RNA高表达，而生长抑素受体表达则低得多(8%)。4项研究表明，接受DAs治疗的患者中DR表达与临床反应无相关性。

关于DAs对无功能垂体腺瘤（NFPAs）的临床效果的早期研究使用溴隐亭，以及后期的大部分研究使用卡麦角林（表4)。三项研究评估诺果宁的效果。主要终点包括大多数肿瘤缩小和少数研究无进展生存率。只有3项研究有对照组，1项是随机的。

多数溴隐亭研究未显示肿瘤大小缩小。值得注意的是，溴隐亭是手术前的主要治疗。一项研究显示，每天服用15至60mg溴隐亭有良好的效果；然而，大多数患者有轻度的泌乳素水平升高，一半患者有既往放疗史。

在3项研究中使用了诺果宁，但基本没有效果。

卡麦角林研究包括13到79例患者，大多数有手术史。28%到67%的患者肿瘤缩小超过25%。

一项历史性队列分析检查了79例服用溴隐亭或卡麦角林的患者和60例对照组。接受DAs治疗的患者15年无进展生存率高于对照组。

一项随机临床试验包括59例接受3.5 mg/wk卡麦角林治疗2年的患者和57例术后保守治疗的患者作为对照组。在DA治疗组中，28.8的患者发生肿瘤缩小(10.5%的对照组患者发生肿瘤缩小)，5%的患者出现肿瘤增大(15.8%的对照组患者出现肿瘤增大)。DA组的无进展生存率高于对照组。连续超声心动图评估未发现明显的瓣膜改变。

总之，在NFPA中没有足够的证据支持溴隐亭或诺果宁的治疗。卡麦角林的研究结果是多变的，28%至67%的患者术后肿瘤残留缩小。需要进行更大规模的前瞻性对照研究来确定其有效性。

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