肢端肥大症是由生长激素（GH）过度分泌导致的一组症候群，是一种隐匿的慢性进展性内分泌疾病，患者就诊时病程可能长达数年甚至8～10年以上。肢端肥大症的病因是体内产生过量的生长激素(GH)，95%以上的肢大患者是由分泌GH的垂体腺瘤所致。长期过度分泌的GH及其间接刺激过度分泌的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）可导致全身软组织、骨和软骨过度增生，引起面容改变、手足肥大、皮肤粗厚、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征、高血压、内脏器官增大、骨关节病变等[1]。据国外文献报道，其患病率为36~69/百万人，每年新发病例3~4/百万人，是一种罕见病[2,3]。北京协和医院曾统计了1999-2001年各年的肢端肥大症病例数：分别占当年总病例数的6～18/百万人[4]，发病年龄：平均年龄40～45岁[5]。由于进展较慢，早期症状不典型，公众对疾病认知不足等原因，很多患者诊断时，往往肿瘤已较大，并发症也较为严重；因此，早期发现、合理科学地诊疗对提高此病的治愈率和改善患者生活质量十分重要。
神外资讯有幸电话采访了北京协和医院内分泌主任医师朱惠娟教授，针对肢端肥大症的诊疗现状、内分泌科在肢端肥大症MDT诊疗中的重要作用、肢端肥大症药物治疗的优势及提升空间等问题进行了专业解答。
朱惠娟，北京协和医院内分泌主任医师，教授，博士生导师。
1995年起至今于北京协和医院内分泌科工作，长期从事内分泌疾病的临床诊治和基础研究，特别是下丘脑-垂体疾病、儿童生长发育、肥胖症和代谢综合征的临床诊治。任中国垂体瘤协作组委员兼秘书
中国医师学会内分泌代谢医师分会青委会副主任委员
中国医师学会青春期医学专业委员会副干事长
北京医学会内分泌学分会青委会副主委
北京医师学会内分泌学分会干事长
肢端肥大症作为一种罕见病，早期症状并不典型，然而其疾病严重程度及多种并发症的存在不容忽略，需要更为合理科学的诊疗，能否请您介绍一下当前肢端肥大症的治疗策略？
肢端肥大症虽然在国外很多国家被列为罕见病，每百万人群患病率约为40~60，但我国因为人口众多，所以实际的患者数量相对较大。肢端肥大症患者如果不接受规范化的诊疗，生长激素和IGF-1不能得到有效控制，会因各种并发症影响生活质量，心脑血管疾病是肢大患者的主要死亡原因。其中早期诊断尤为重要，内分泌科医生要从患者的临床表现发现高度疑似患者，IGF-1可用于患者的筛查，如果水平升高，进一步明确患者是否存在高生长激素分泌状态。由于生长激素是一个应激激素，单次空腹采血测定的结果不能用于准确的定性诊断。需要进行口服葡萄糖生长激素抑制试验来明确患者生长激素真实分泌情况；如果在葡萄糖抑制试验中，生长激素谷值没有抑制到<1μg/L，同时患者IGF-1水平也高于同性别同年龄正常值，患者就很可能患有肢端肥大症。随后我们要做的就是定位检查，即垂体的核磁，以判断是否存在垂体瘤，当然也可能存在一些极其罕见的异位分泌GH或生长激素释放激素（GHRH）的肿瘤。明确存在垂体生长激素腺瘤后，还要进行并发症的评估；因为高生长激素的状态会影响几乎所有的脏器功能，造成比如面容改变、手足变大、血糖异常、血脂异常、高血压、心脏肥厚甚至心衰；还会因为引起呼吸系统包括呼吸道结构的异常改变，导致患者严重的打鼾、呼吸睡眠暂停低通气等，同时患者的骨关节也会发生变化，所以我们在术前一定要全面客观的评估并发症。并发症的评估能够帮助我们在术前做好有效控制，使患者能够更安全的接受随后的手术治疗。而一些病人由于术前并发症较重，甚至难以耐受手术治疗，就需要先通过长效生长抑素等药物治疗改善症状，使其有机会接受手术治疗。总而言之，术前规范化诊断是非常重要的，随后才是治疗方法的选择。目前手术治疗还是垂体生长激素腺瘤治疗的首选治疗方法；对于一部分不适合先进行手术、手术风险大的患者，建议可以先进行药物治疗控制GH和IGF-1水平；而术后有残余肿瘤或者复发的患者还可以考虑放射治疗以及药物的持续治疗。因此，在肢端肥大症的治疗上，最主要三种策略是手术治疗、药物治疗和放射治疗，要针对不同的患者选择合适的治疗策略，最终的目的就是垂体生长激素腺瘤的完全切除或尽可能缩小垂体腺瘤，并使患者的GH和IGF-1水平降到正常范围内，肢端肥大症并发症得到很好的改善。循证医学研究表明肢端肥大症患者的GH和IGF-1水平降到正常范围，患者的生存率就会和正常人群基本一致。多学科诊治（MDT）在肢端肥大症的治疗中逐渐发挥重要作用，您作为内分泌方面的专家，能否为我们简单介绍一下内分泌科是如何在肢端肥大症MDT诊疗中发挥重要作用的？
朱惠娟教授：
内分泌科是肢端肥大症整个诊疗过程中不可或缺的一个科室。
内分泌科医师的首要任务就是在高危患者中早期筛查和诊断出肢端肥大症患者；过去肢端肥大症患者的发现都比较晚，通常到患者已经出现了严重的面容改变及严重的并发症，才会被诊断。此时患者的肿瘤已经比较大，甚至部分患者肿瘤呈侵袭性生长，使神经外科医生完全切除肿瘤的难度显著增加。所以，我们内分泌科医师就需要在临床中尽早的发现肢端肥大症患者。比如，一名年轻患者突然出现新发糖尿病，而他并没有糖尿病的遗传因素或肥胖等危险因素，此时就应联想到该患者的糖尿病是否可能是垂体生长激素腺瘤等导致的继发性血糖升高；再比如，一名患者有严重的呼吸睡眠暂停低通气综合征（OSAHS）、或没有原因的腕管综合征、或早发高血压等症状时，都要考虑到这些症状或疾病是否是继发于高生长激素的状态。
内分泌科医师第二个任务就是要全面诊断，帮助神经外科医师对患者做到定性定位和精确并发症评估，同时要做好并发症的控制；术前并发症控制得越好，患者围手术期的安全性也就越高。
此外，内分泌科医师还要在术后协助神经外科医师来评估术后生长激素、IGF-1以及并发症控制情况；对于病情没有得到良好控制的患者，我们需要进一步与患者及脑外科医师沟通后续治疗方案，是接受放疗或者放疗结合药物治疗，还是单纯的药物治疗；而对于完全缓解的这部分患者，我们还要进行长期随访，观察患者随着生长激素和IGF-1水平的恢复，及其并发症是否完全缓解，是否需要进一步针对并发症进行治疗等；另外，对于功能性垂体腺瘤，特别生长激素腺瘤，我们要密切关注它的复发，定期评价肿瘤复发可能性。
因此，内分泌医师在肢端肥大症MDT诊疗中，从疾病的诊断到治疗到随访都扮演着非常重要的角色。
您认为目前肢端肥大症的诊疗现状主要面临哪些问题？对于解决这些问题有什么好的建议？
在肢端肥大症的诊疗中很大的一个问题就是公众对于疾病认知的不足。虽然目前国人对健康越来越关注，但是大家关注更多的、在国家层面推广更多的、与内分泌相关的主要是一些代谢性疾病，包括糖尿病、高血压、高血脂等；由脑垂体瘤引发的肢端肥大症其实也是一种内分泌疾病，因此我认为也应该在公众的层面告诉大家：当什么症状出现时，要考虑到肢端肥大症的可能。比如，莫名的手脚变大、手指变粗或者面容改变，我们应该要联想到这是否可能是疾病导致，而不仅是正常的衰老或肥胖引起；再比如，对于没有任何糖尿病或高血压家族史的人，突然发生了糖尿病和高血压，也应该引起注意，及时到医院进行明确的诊断。总而言之，科普宣传让大家知道有垂体生长激素腺瘤即肢端肥大症这种疾病的存在是非常有必要的。此外，我们都知道中国的医疗资源相对比较集中，医生对罕见疾病的认知和学习相对不足，以至于临床经验不够，缺少对疾病的规范化诊断和治疗。因此，我认为对于内分泌疾病，包括垂体相关疾病的治疗，分层诊疗以及医生教育是非常重要的，至少对于疾病筛查应该要规范化，一旦患者确诊，就可以转诊到区域的诊疗中心进行更为规范和深入的诊疗。而对于部分侵袭性难治性的垂体腺瘤，也可以转诊到一些大型的医疗中心，通过多学科协作的方式来提高患者的治愈率。当前肢端肥大症的SSA药物治疗有何优势？从临床观察来讲，您认为药物治疗还有哪些提升的空间？
生长抑素是生理状态下，由下丘脑分泌、直接作用于垂体，抑制生长激素分泌的一类激素，生长抑素和生长激素释放激素（GHRH）一起调节垂体GH的分泌。目前的生长抑素类似物（SSA）是在天然生长抑素结构上做了改变，使其发挥更强更持久的抑制作用。SSA药物已经上市多年，大量的临床研究和观察都证实了SSA在肢端肥大症患者临床治疗上的良好作用。由于它的作用原理是直接抑制垂体生长激素的分泌，因此它也直接作用于垂体生长激素腺瘤激素的分泌，其临床疗效非常明确。在SSA的临床使用方面，首先常用于术前，能够帮助有严重并发症、难以接受手术的部分患者降低生长激素水平，改善并发症程度降低手术风险，增加患者接受手术的可能性；其次，对于肿瘤体积较大的患者进行SSA治疗，约60%患者可以看到肿瘤缩小，但对于具体能够缩小的肿瘤类型及缩小程度，还有待更多的临床研究进行深入探讨；此外，SSA还可以用于术后，生长激素仍然偏高、没有达到生化完全缓解的患者，可以使用长效生长抑素来控制生长激素和IGF-1的水平；同时，针对部分需要放射治疗的患者，由于放射治疗、特别是分割放疗起效相对较慢，在此期间，也需要SSA药物治疗来控制患者的生长激素水平，改善并发症。 至于药物治疗的提升空间，我认为主要有三个方面：第一，要做医生的教育，让更多的医生知道有这样的药物可以控制生长激素和IGF-1水平，让大家了解药物治疗对于肢端肥大症患者生化缓解对于远期预后的重要性；第二，要做患者的教育，让患者知道高生长激素和IGF-1状态引起的远期心脑血管等并发症是相当危险的，尤其当患者手术切除绝大部分肿瘤，而实际病情并没有完全缓解时，需要药物治疗或联合放射治疗来帮助患者生化达标；第三，是药物优化，SSA药物的使用通常是通过注射的方式，这需要专业医护人员进行操作，还存在注射失败的风险，尤其对于需要长期使用SSA类药物治疗的患者，药物的使用便捷性更是十分重要的，研发出更好更方便的剂型，使注射的操作更简便，患者疼痛更少是药物优化的重点。国内新获批的醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）作为预充式的凝胶注射剂，不需要配制，皮下注射，提升便利性，当然我们也更期待有口服生长抑素等更便利的治疗药物进入临床造福患者。对于肢端肥大症的诊治，您认为未来的发展方向有哪些？
首先，我认为对于肢端肥大症的诊治，越早诊断越好，所以如何早期诊断是重点发展方向之一；除了患者面容的改变，生化指标的改变，还有一些疾病生物标记物能够帮我们尽早的发现和诊断患者肢端肥大症的患病情况。第二，无论是外科医师、内科医师还是放疗科医师，共同的目标就是提高生化控制率；中国肢端肥大症患者的病例数较大，但是生化控制率其实相对较低，北京协和医院一直在探索多学科协作，即MDT的诊疗方式，最终的目的就是希望使更多患者达到更好的生化控制。第三，目前对于肢端肥大症患者的管理和随访还是相对较弱，外科医师做完手术后，对病人的长期预后关注不足，特别是对疾病并发症的评估不够。所以，我认为应该推动多学科协作，这也是王任直教授一直在全国竭力推广的，把肢端肥大症作为一种慢病，像糖尿病、高血压一样的慢病来管理，最终的目的是让患者的生活质量和寿命能够达到绝大多数正常人群的水平。1. 中华医学会内分泌学分会, 中国垂体腺瘤协助组. 中国肢端肥大症诊治指南[J]. 中国实用内科杂志, 2013(7):519-524.
2. Daly AF et al. J Endocrinol Invest 2005;28(11 Suppl Int):67–69；
3. Holdaway IM. Horm Res 2007;68(Suppl 5):166–172
4.中国实用内科杂志：临床前沿版, 2006(11): 1772-1777 中国肢端肥大症诊治规范（草案）――中华医学会内分泌学分会 中华医学会神经外科学分会.
5.卫健委科普中国网站 https://www.baikemy.com/disease/detail/927/1
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