对于大部分患者来说，承担大几千甚至到1-2万的检测费用并不轻松，而那天书一般的报告，什么突变、野生、扩增、融合、TMB、MSI，都是什么意思。

今天就来简单韶韶分子病理在胶质瘤诊断治疗中的作用，希望广大患者及家属能够对分子病理有个大致的了解，说的不对的地方也请各位临床大佬多指点。

患者家属最关心的问题就是这个瘤子是良性还是恶性的，如果是恶性的，后面还能有大概多久的生存期。这些问题其实不是临床医生来回答的，而是病理医生，也就是我们医生中的医生来回答的。

我们对于某种肿瘤的良恶性判断及生存期长短的预估，都是基于准确的病理诊断。得到准确的病理诊断，我们可以知道所患的肿瘤类型，结合文献中对相应肿瘤的报道，我们可以得出一个大概的生存期限（当然，所谓的生存期限也是针对于大范围人群得出的统计数据，比如胶质母细胞瘤的中位生存期大概是14.6个月，那么大部分病人的生存时间会在14个月左右。

但是总有一些长期生存的患者，而且这个生存期数据随着治疗技术的进步，也还在不停的延长，比如电场治疗的3期临床试验报道的中位生存期就延长了4个多月。所以别灰心，希望就在前方）。

只有准确的病理诊断，才能有准确的后续治疗，这就像盖房子前要先打好坚实的基础一样。我们都知道WHO根据细胞形态、分裂相、有无血管增生和坏死等等指标，将胶质瘤分为四个级别，即WHOI-IV级，这就是我们所谓的“组织病理”，也就是大家常说的切片。

我们也是按照WHO级别来指导治疗，WHOI级为良性肿瘤，全切后可以只定期随访，WHOII级为低度恶性，全切后可以随访、单独放疗、单独化疗或者放化疗联合，WHOIII-IV级为恶性，即使全切，也应该进行放化疗。

但是这个级别划分真的能够很准确嘛？我们既往有WHOII级术后20-30年肿瘤没有复发的患者，也有同样是WHOII级半年不到肿瘤复发进而脊髓内转移，术后一年去世的患者，为什么同为WHOII级，预后差别这么大？（PS.这是我们经治的真实病例，有机会再把这些病例情况也发出来给大家参考一下）这个问题完全靠组织病理难以回答。

病理学家们就在找更准确地分类胶质瘤的办法，实际上，胶质瘤相关病理诊断的进展在这几年尤为迅猛，其中最大一部分就是“分子病理”相关的进展。

什么是所谓的分子病理呢？用通俗的说法比较一下组织病理和分子病理的区别，组织病理就是把肿瘤组织切片，然后在显微镜下观察细胞的形态分布，再用一些染色技术进一步标记，总体来说都是看形态的变化。分子病理是将肿瘤组织匀浆，之后提取肿瘤组织的DNA等遗传物质，在仪器上检测这些遗传物质的基因层面的改变。

那么为什么要研究肿瘤基因层面的改变？因为肿瘤与正常组织在基因水平存在很大的差异，这些差异可能影响肿瘤的生长速度、转移能力、对治疗的反应等多个方面，进而影响患者生存的时间。

分子病理的重要性在胶质瘤内非常重要。胶质瘤的病理诊断指南---中枢神经系统肿瘤WHO分类指南2016版，就已经要求病理医生在进行胶质瘤诊断的时候要结合组织病理和分子病理形成整合诊断。

以胶质母细胞瘤为例，诊断从以前的“胶质母细胞瘤，WHOIV级”变成了“胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHOIV级”或者“胶质母细胞瘤，IDH突变型，WHOIV级”。目前的研究认为，IDH突变型的预后要略好一些，这样对胶质母细胞瘤就可以找到其中预后相对较好的一部分患者。

胶质瘤主要的来源细胞是星形胶质细胞和少突胶质细胞，两种不同的细胞来源分别形成星形胶质细胞瘤和少突胶质细胞瘤。目前的观点发现，少突胶质细胞瘤的预后比星形胶质细胞瘤要好。

一般来说，病理诊断需要给出“星形胶质细胞瘤”或“少突胶质细胞瘤”这样给出明确细胞来源的诊断。但是在既往的病理诊断中，我们经常会看到“星形少突胶质细胞瘤”这种混合诊断。真不是这届病理医生技术不行，而是肿瘤这个敌人太狡猾。由于肿瘤的特点，细胞形态与正常细胞会有差异，有的时候在形态上来鉴别这两种细胞确实存在困难。

但是在分子病理中，研究发现少突胶质细胞瘤内大部分有IDH突变和1p19q联合缺失这一现象，而在星形胶质细胞瘤内很少出现这两个改变。

因此，在细胞形态上难以鉴别时，如果出现IDH突变和1p19q联合缺失，我们基本可以判定肿瘤来源于少突胶质细胞，从而将肿瘤判定为少突胶质细胞瘤。这就是分子病理在诊断上的优势。

随着分子病理研究的深入，病理学家们发现更多指导诊断的关键分子改变。比如H3K27M突变，这是目前诊断弥漫中线胶质瘤的一个重要指标。对于生长于中线结构的弥漫胶质瘤，在出现H3K27M突变时，多数情况下不管其原来级别是II级还是III级，都应诊断为“弥漫中线胶质瘤伴H3K27M突变，WHOIV级”。

此外，对于II-III级的弥漫星形胶质细胞瘤，如果是IDH野生型，同时出现TERT启动子突变或EGFR扩增或7号染色体获得/10号染色体缺失，那么这个肿瘤的恶性程度将大大提高，病理级别也需要调整到IV级，也就是我们平常所说的胶质母细胞瘤的水平，生存期也将大大缩短。

同样的对于IDH突变型星形细胞瘤，如果出现CDKN2A/B联合缺失，那么不管组织病理定级，其肿瘤级别都应定义为IV级，也同样达到胶质母细胞瘤的水平。

而这些决定肿瘤级别的重要基因改变的发现，都需要依赖于分子病理检测。这也就是前面提到的为什么都是所谓II级的星形细胞瘤，有的病人活了30年，有的只能活1年的原因。

我们都知道胶质瘤的治疗包括手术、放疗、化疗、电场治疗、抗血管治疗等一系列已经获得FDA批准的治疗方式，同时还要很多目前在进行临床试验的治疗方式，比如靶向药物治疗、免疫治疗、溶瘤病毒等等。

但是对于高级别胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤，治疗效果目前还是不理想。因此作为临床医生，我们多进行的是综合目前现有手段的综合治疗。那么分子病理在治疗中能起到什么作用呢？

好多患者和家属都知道MGMT启动子甲基化这个指标，这是一项决定肿瘤对替莫唑胺这类烷化剂敏感性的一个重要指标。

MGMT是什么呢？这是一种特殊的DNA修复酶，如果存在就可以修复替莫唑胺对肿瘤细胞DNA的损伤，从而使得肿瘤细胞耐药。

MGMT启动子甲基化后，MGMT的表达就被抑制了，细胞对替莫唑胺的治疗就比较敏感，生存时间也能延长（值得提醒的是，不代表没有MGMT启动子甲基化，替莫唑胺对于胶质瘤就没有效果，千万别因为没有甲基化就不吃药了）。而MGMT启动子甲基化的检测就需要分子病理进行。

细心的家属可能会问了，在组织病理报告中经常可以看到MGMT这一项，为什么不能直接用这个？组织病理报告中给出的MGMT阴性或阳性，这是通过免疫组化来检测MGMT蛋白有没有表达，而不是检测MGMT启动子甲基化水平。需要注意的是MGMT蛋白表达阴性并不代表MGMT启动子甲基化。

因此准确的确认MGMT启动子甲基化状态，还是需要通过甲基化特异性PCR或者焦磷酸盐测序等分子病理检测方法实现。此外，MGMT这一DNA修复酶的特性，也决定了MGMT启动子甲基化不仅仅影响化疗的效果，同时还影响放疗等多种治疗的效果。

此外，目前在胶质瘤治疗方面有很多靶向药物相关的临床试验正在进行。靶向治疗说白了就是针对某个或某些基因改变来选择相应的药物，就像打靶一样，所以称之为靶向治疗。

前两年大火的电影《我不是药神》其中提到的救命神药就是一种靶向药物，那是针对白血病的甲磺酸伊马替尼，这个药可以抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶而显著延长相关的白血病患者生存时间。在很多肿瘤的治疗中，靶向治疗的作用越来越突出。越来越多的靶向药物进入临床，甚至因为某些靶向药物的出现，直接改变了某种肿瘤的治疗方式。

那么在胶质瘤领域如何呢？很遗憾，因为胶质瘤的特殊性，目前只有一项获批的抗血管药物进入临床，也就是大名鼎鼎的贝伐单抗。贝伐单抗针对VEGFR这一靶点，目前的临床试验结果显示贝伐单抗可以延长无进展生存期，但是没有延长总生存期。通俗的说也就是可以让病人生活质量高一些，但是存活的时间没有明显延长。

我们也在针对胶质瘤进行很多靶向药物的尝试，比如针对BRAF的维罗非尼、针对mTOR的依维莫司、针对EGFR的奥希替尼等等，此外还有很多泛靶点的药物，也就是同时针对多个靶点的药物。目前的临床经验来看，在有明确突变的情况下，使用针对这一靶点的靶向药物还是有一定效果的。但是还需要大规模的临床试验进一步验证。

需要特别提醒的是，针对胶质瘤的靶向药物治疗目前多属于超适应症治疗（也就是说，在药物说明书列出的适应症内没有胶质瘤这一项，这意味着疗效可能不明确，费用不在医保范围内。），虽然这在恶性肿瘤的治疗中经常出现，但是对于这方面有顾虑的医生或者患者请考虑清楚再选择使用，毕竟作为医生，不希望出现某省著名的“假药”事件。

同样的，对于免疫治疗这一近年来肿瘤治疗领域的热点，在胶质瘤方面也是进展不大。目前已经发现一些免疫治疗疗效相关的分子指标。比如免疫超进展相关的EGFR、MDM2、MDM4等，比如免疫耐药的PTEN，比如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等等。

就像我们通过一个人的日常行为可以大致判断这个人的品性一样，通过这些分子指标的改变，我们可以大致判断免疫治疗对肿瘤的治疗效果如何。那么这些指标也是依赖于分子病理检测。

好了，絮絮叨叨说这么多，总的来说，就是想说明一点，对于胶质瘤的诊断和治疗，分子病理的检测都非常重要。对于胶质瘤，尤其是高级别胶质瘤，在经济状况允许的情况下，还是应该进行分子病理检测，这样临床医生可以获得更多的肿瘤相关信息，为后续的综合治疗制定更合理的方案，争取更好的治疗效果。