cIMPACT-NOW update 4：伴有MYB、MYBL1或FGFR1改变或BRAFV600E突变的弥漫性胶质瘤 - 脑医汇 - 神外资讯

前言

弥漫性胶质瘤可见于所有年龄，但在老年人中最多见，呈星形细胞或少突胶质细胞形态，属于WHO II-IV级。在儿童患者中，与常见的界限清晰的儿童胶质瘤相比，如毛细胞星形细胞瘤和节细胞胶质瘤等胶质神经元肿瘤，弥漫性胶质瘤比较少见。

基因分型定义的IDH突变型弥漫胶质瘤和弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变型在2016版WHO分类中已有介绍。基于形态学、分级及IDH状态，IDH野生型/H3野生型弥漫胶质瘤目前会被分类到IDH野生型或NOS（not elsewhere specified）。

虽然如此，这种方案还是有一定不准确性，可能影响预后和治疗。有相似组织学特征的IDH野生型/H3野生型肿瘤可能有完全不同的基因改变，并因此产生不同的临床预后，对化疗反应也不尽相同，这些可能影响临床选择最佳的辅助治疗。

主要见于中年人的一部分IDH野生型/H3野生型弥漫胶质瘤，呈WHOII/III级形态，如果伴有+7/-10或TERT启动子突变或EGFR扩增，则提示预后不良，仅比IDH野生型胶质母细胞瘤稍好一些。

相反的，起源于儿童和青少年的WHOII级 IDH野生型/H3野生型弥漫胶质瘤，如果出现BRAFV600E突变或FGFR改变或MYB/MYBL1重排，则提示肿瘤惰性临床行为，少见间变改变。这些肿瘤的患者通常都有较长的病史，总生存期较长。

考虑到低级别胶质瘤的差异巨大，WHO分级以及“低级别胶质瘤”这一术语的实用性已经下降。对这两种不同的基因改变形成的不同的WHOII级弥漫胶质瘤，应在术后管理中给予完全不同的治疗流程。因此，cIMPACT委员会认为，我们工作组关注后一组基因改变的儿童肿瘤非常必要。

儿童类型弥漫胶质瘤的整合诊断路径

弥漫胶质瘤伴有BRAFV600E突变、FGFR1改变或MYB/MYBL1重排，是一类根据其组织及分子病理特征定义的肿瘤。因此，这些肿瘤的诊断和分级依赖于整合这些特征，也就是在诊断报告中综合组织病理信息和分子病理信息。

伴有上述基因改变的弥漫胶质瘤并不常见。主要见于儿童，偶尔可见于成人，临床常见癫痫。形态学上来说，这些肿瘤的细胞构筑特征与其他WHOII级弥漫胶质瘤相似，都有CNS实质浸润的特征。胶质细胞分化可见星形细胞、少突胶质细胞或两者混合成分，有丝分裂像少见或缺失，没有微血管增生和坏死。

此类“儿童型”弥漫胶质瘤的基因改变定义包括BRAFV600E突变、MYB或MYBL1结构改变（包括扩增）、FGFR1改变【包括络氨酸激酶域（TKD）的内部串联复制（ITD）或者单核苷酸变异（SNVs）】。

在大部分肿瘤中，这些改变都被认为是惟一的潜在基因肿瘤驱动事件。MYB和MYBL1改变发生于某些不同的临床病理情况中，也有数据表明，FGFR1改变的两种主要形式-TKD复制和SNV，可能与不同的临床情况相关。

在部分肿瘤中，FGFR1 SNV，而不是ITDs，属于胚系改变。其他基因改变，比如KRAS突变、FGFR2融合、BRAF融合，也偶尔可见，但均可导致MAPK通路激活。

这些基因改变是少见的。但是，有一篇文献报道在IDH野生/H3野生型弥漫性胶质瘤儿童患者的研究中检测到84%的BRAF V600E突变、FGFR改变或MYB、MYBL1重排。同一组数据的DNA甲基化谱显示出主要基于上述三种基因改变的聚类集群。

基于以上的研究数据，委员会认为下述的分类能够提供有价值的诊断和预后信息，对于某些肿瘤，可以考虑推荐靶向药物治疗：

l 弥漫胶质瘤，MYB改变（Difuse glioma, MYB-altered）

l 弥漫胶质瘤，MYBL1改变（Difuse glioma,MYBL1-altered）

l 弥漫胶质瘤，FGFR1 TKD重复（Difuse glioma, FGFR1TKD-duplicated）

l 弥漫胶质瘤，FGFR1突变（Difuse glioma, FGFR1-mutant）

l 弥漫胶质瘤，BRAF V600E突变a(Difuse glioma, BRAF V600E-mutant)

l 弥漫胶质瘤，其他MAPK通路改变(Difuse glioma,other MAPK pathway alteration)

a 该诊断需排除CDKN2A/B纯合子缺失的情况。

每一个诊断均依赖于形态学和分子信息评估，包括确认IDH野生/H3野生型，这些评估均纳入整合诊断信息。

在下述的示例中，显微镜形态学评估发现弥漫星形细胞瘤特征，基因检测确认MYB-PCDHGA1融合基因，确认IDH野生型/H3野生型的状态。

尽管按照目前的弥漫胶质瘤分级，肿瘤可以分类为WHO II级，但是有证据支持对于这些“儿童型”弥漫胶质瘤，尤其是伴有MYB改变或MYBL1改变的，其临床行为更接近于WHO I级肿瘤。我们委员会认为，在此类特殊肿瘤的更多的预后信息发布之前，任何关于WHO恶性分级的推荐都有待商榷。

第六种肿瘤“弥漫胶质瘤，其他MAPK通路改变”，可以用于那些检测到其他基因改变导致MAPK通路激活的少见肿瘤。使用这一诊断需要描述可能激活MAPK通路的基因改变。

比如，FGFR2融合应在整合诊断的分子描述中应标注，并在报告的评论部分论述其病理作用。当对该基因改变在MAPK通路中激活作用存在怀疑时，应避免使用该诊断。

这些“儿童型”弥漫胶质瘤中发现的主要基因改变，在诊断时并不必须进行深度测序。在诊断时经常会使用一些替代方法，比如免疫组化检测BRAF V600E基因产物或者FISH检测MYB或MYBL1重排。

如果针对某患者考虑诊断“儿童型”弥漫胶质瘤，但是分子检测没有发现上述基因改变时，应将这一弥漫胶质瘤列入已命名的肿瘤分类中，可参照cIMPACT update1推荐的使用默认的“弥漫星形细胞瘤”或“少突胶质细胞瘤”，并添加后缀NEC（not elsewhere classified）。

即使该肿瘤属于IDH野生/H3野生，也应该使用这一诊断，因为“弥漫星形细胞瘤，IDH野生型”这一目前WHO分类中使用的命名并没有区分“成人型”和“儿童型”。这种关于分子特征不相符的情况下，即使考虑到患者的年龄，也最好使用NEC后缀，而不是NOS后缀。只有仅依赖组织病理进行诊断时，考虑使用NOS后缀。

“儿童型”弥漫胶质瘤分类的实际应用

委员会认识到，上述“儿童型”弥漫胶质瘤和儿童常见的局限性生长的低级别胶质瘤、胶质神经元肿瘤，在组织形态和分子改变方面存在一些重叠。这些重叠意味着联合形态学和分子特征评估并不是总能得到一个确切的诊断，尤其是当一些可能不存在肿瘤经典组织学形态的活检小标本时。

比如，将弥漫胶质瘤与毛细胞星形细胞瘤、胶质神经元肿瘤的胶质成分、甚至是多形黄色星形细胞瘤（PXA）区分是存在困难的，尤其是如果不存在典型的肿瘤组织形态，同时“儿童型”弥漫胶质瘤的浸润特性可能多变的时候。

同样的，伴有少突分化的弥漫胶质瘤在某些情况下类似于胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNT），尤其是少突样细胞散布于神经元及皮层下白质间的情况。在这些情况下，参考肿瘤的影像学特征对诊断会有帮助，但是也不是决定性的意义。

尽管分子信息在某些时候能够指导治疗决策，但是分子信息对于肿瘤的分类分型并不总是能够起到决定作用，因为所有“儿童型”弥漫胶质瘤常见的基因改变在其他低级别神经上皮肿瘤中均能见到。

MYB融合可见于几乎所有的血管中心性胶质瘤，FGFR1 TKD ITD或者SNV在DNT及菊形团样胶质神经元肿瘤（rosette-forming glioneuronal tumors）中高频发生。

当这些肿瘤拥有相似的形态学表现和分子表现时，情况将更加复杂，比如“儿童型”弥漫胶质瘤表现出少突胶质细胞分化可以和DNT一样出现FGFR1改变，而BRAF V600E突变在节细胞胶质瘤、PXA常见，也偶见于毛细胞星形细胞瘤，但是也常见于伴星形细胞分化的“儿童型”弥漫胶质瘤。

尽管因为这些重叠情况对诊断带来挑战，但是仍有一些基因改变能够给神经病理医生一些提示，这些基因改变在“儿童型”弥漫胶质瘤内罕见，同时在形态相似的其他肿瘤中却非常常见。一旦发现这些基因改变，可以提示应考虑其他与这些“儿童型”弥漫胶质瘤相比更具侵袭性的肿瘤。

比如，KIAA1549-BRAF融合是毛细胞星形细胞瘤的具有定性意义的病理改变，此外弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤、伴有毛细胞特征的间变星形细胞瘤、伴局灶节细胞分化的毛细胞星形细胞瘤，这几类肿瘤是仅有的可见较高频率的KIAA1549-BRAF融合的其他神经肿瘤。

因此，如在WHO I/II级星形细胞瘤中可见部分浸润结构，没有特异性形态学指标鉴别毛细胞星形细胞瘤和弥漫星形细胞瘤，但是检测到KIAA1549-BRAF融合，那么更应诊断为毛细胞星形细胞瘤，而不是“弥漫胶质瘤，其他MAPK通路改变”。

CDKN2A/B纯合子缺失是另一个排除“儿童型”弥漫胶质瘤的分子靶标。CDKN2A/B纯合子缺失并不是“儿童型”弥漫胶质瘤的特征，而常见于PXA中。

在其他儿童常见星形细胞来源肿瘤中，CDKN2A/B纯合子缺失多提示预后不良，有时与较高的分级或间变进展相关。

其他有助于鉴定星形细胞肿瘤活检小标本属于高级别胶质瘤的分子靶标还包括TP53突变或ATRX突变、TERT改变、PDGFRA扩增、EGFR扩增、MET扩增或MYCN扩增。

成人的IDH野生型弥漫胶质瘤有时出现MAPK通路激活，比如NF1突变或FGFR3突变，此时也需要鉴别诊断。然而，这些改变很少见于WHOII级肿瘤，而且大部分这些所谓“成人型”肿瘤都伴有+7/-10。

总结

cIMPACT回顾了WHO II级IDH野生/H3野生型弥漫胶质瘤，着重关注伴有BRAF V600E突变、FGFR1改变或MYB或MYBL1重排的，推荐使用整合诊断。

尽管委员会推荐对这些弥漫胶质瘤在诊断过程中给予鉴别，但是同样明确这些“儿童型”弥漫胶质瘤在形态及分子特征上与其他神经上皮肿瘤存在一些重叠，这将导致精确诊断存在一定困难。

这些神经上皮肿瘤包括毛细胞星形细胞瘤、PXA、DNT，其诊断也是依赖于组织信息和分子信息的整合来进行分类，事实上，这些肿瘤也可能是将来cIMPACT分类探讨的方向。

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