cIMPACT‑NOW update 3:弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤样分子特征，WHO IV级的诊断标准 - 脑医汇 - 神外资讯

前言

WHO中枢神经系统肿瘤分类是诊断分级、分类及标准更新的主要基础。然而，随着我们对脑肿瘤分子病理认识的不断深入，需要在WHO的两次更新之间更快速的整合这些新的信息以指导临床实践。为此，2016年组建cIMPACT-NOW（the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy-Not of WHO）。

cIMPACT-NOW召集三个独立的工作委员会，来讨论分类、分级中的问题和挑战。工作组1集中在IDH野生型弥漫性星形细胞胶质瘤的分类、分级，认为现有的分级分类系统不能反映我们对该类型肿瘤的分子病理和临床预后的理解。

众多文献已经证实IDH突变型和IDH野生型成人弥漫星形细胞瘤在基因改变和临床行为上的显著差异。基于此，WHO在2016版指南中，已经将IDH突变型、IDH野生型弥漫性星形细胞瘤作为独立的两种分类。

同时WHO也发现H3K27M突变弥漫中线胶质瘤是一个对应WHOIV级的恶性肿瘤。类似的，不管组织学级别，弥漫胶质瘤出现H3G34突变都提示其为高级别肿瘤，生存期只比IDH野生型胶质母细胞瘤略长一些。2016版WHO指南没有对H3G34突变弥漫胶质瘤给出清晰的分类和分级。

这些H3K27突变和H3G34突变弥漫胶质瘤主要见于儿童和青少年，其不包含IDH突变，因为他们有特殊的疾病分子改变且这些改变提示不良的临床预后，不应该将他们集中到IDH野生型星形细胞瘤中。在剩余的IDH野生型肿瘤目录中，WHO列出了弥漫星形细胞瘤，WHO II级；间变星形细胞瘤，WHO III级和暂定的胶质母细胞瘤，WHO IV级。

目前进行这些诊断分级的标准还是基于传统的形态学指标，用有丝分裂像和间变的细胞核特征来区分III级和II级，用微血管增生和/或坏死来定义IV级。

很多研究认为，有一类成人的IDH野生型弥漫/间变星形细胞瘤，基于组织学可以考虑为WHO II级或III级（没有微血管增生或坏死），但是其临床预后极差，患者的总生存期等于或略长于IDH野生型胶质母细胞瘤的患者。

但是一些生物学行为较好的胶质及胶质神经元肿瘤，如节细胞胶质瘤、毛细胞星形细胞瘤、多形黄色星形细胞瘤、儿童低级别弥漫胶质瘤，都可能出现IDH野生型，因此需要对此进行鉴别诊断。单独IDH野生型是不能够作为胶质瘤WHO IV级的诊断标准的。

在弥漫性星形细胞胶质肿瘤范围内，能够不管其组织学级别而预测IV级临床特征的分子预测指标非常值得关注。

推荐的诊断指标：EGFR扩增、+7/-10或TERT启动子突变

使用少数几个基因的改变来作为标准，从而可靠的将IDH野生型弥漫星形细胞瘤或间变星形细胞瘤定义为临床预后类似胶质母细胞瘤的WHO IV级肿瘤，这样是否可行？为此我们评估了文献来寻找是否存在可靠证据。

最初考虑的几个分子特征包括：EGFR扩增、10号染色体缺失（全染色体，10p或10q）、7号染色体扩增（全染色体，7p或7q）、TERT启动子突变、CDKN2A/B纯合子丢失、基于微阵列的DNA甲基化谱。

为了讨论这些可能的标志物，cIMPACT-NOW召集一批临床神经肿瘤病理学家和临床神经肿瘤医生组成工作组1，像WHO讨论会议一样召开3次开放性电话会议。

因为可能根据这些分子标志物调整分级，从而从根本上改变临床治疗，因此我们认为只有当这些基因事件非常显著的与IDH野生型弥漫性星形细胞瘤的恶性临床表现相关才能进入诊断标准。

我们对于文献的解读非常谨慎，因为大部分关于基因改变和临床预后的文章都是基于回顾性研究，此时患者可能因为就诊医院、就诊时间和组织学分型而接受不同的治疗。

此外，我们对于标志物的认定也非常谨慎，因为一些诊断并非由专职的神经病理医师给出的，其对于脑肿瘤病理、脑肿瘤分子诊断以及现行的整合诊断原则不是那么熟悉。

我们最终认定，对于IDH野生型弥漫性星形细胞瘤，不管其WHO分级是II级还是III级，如果要认定其临床预后不良，接近IDH野生型胶质母细胞瘤，必须满足以下标准：

1、 EGFR扩增或

2、联合的全染色体7号扩增和全染色体10号丢失（+7/-10）或

3、TERT启动子甲基化

得出这些结论是因为我们发现，IDH野生型弥漫性星形细胞瘤，组织学为WHO II级或III级，只要存在EGFR扩增或+7/-10或TERT启动子突变，与其他WHOII级或III级肿瘤患者相比，其生存期显著缩短，接近于IDH野生型胶质母细胞瘤患者。大部分伴有这些分子改变的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤其组织学分级为间变星形细胞瘤，WHO III级。

比如，在TCGA数据库中超过500例WHO II级或III级弥漫性胶质瘤患者，只有6例II级的IDH野生型弥漫星形细胞瘤出现EGFR扩增或+7/-10或TERT启动子突变。而这一个小的亚组患者，其临床预后接近于IDH野生型胶质母细胞瘤患者。

EGFR扩增是胶质瘤恶性表型的一个显著特异性标志，在表现出惰性临床行为的其他胶质瘤中不会出现EGFR扩增。值得注意的是，EGFR扩增指的是EGFR基因局灶的高水平拷贝数扩增，临床使用这一定义时需要由有效的技术进行验证。

低水平EGFR拷贝数扩增如三体性7号染色体，是不能定义肿瘤具有EGFR扩增的。EGFR蛋白的免疫组化检测是不能提示EGFR扩增的，不能用免疫组化检测替代基因检测。

+7/10也具有良好的临床预后特异性，只有少数多形性黄色星形细胞瘤（PXA）患者也可能有此改变，在诊断具有难度时需要加做BRAF V600E检测进行区别。一些研究报道7p或7q扩增，以及10p或10q丢失这类染色体失衡，也与WHO II级或III级IDH野生型星形细胞瘤预后不良相关。

但是大多数研究发现全染色体7号扩增和全染色体10号丢失（+7/-10）才是主要的标志。而其他少见的失衡如+7q/−10q、+7/−10q或+7q/−10，与患者预后的关系如何，目前还没有对其进行单独的评估。

Stichel等的近期研究发现+7q/−10和+7/−10q在组织学II/III级的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤中各占约10%，也与+7/-10相似，也与预后不良相关。

在该研究中，+7q/−10和+7/−10q也提示IDH野生型星形细胞瘤的高恶性生物学行为。鉴于样本量很小（+7q/−10组12例，+7/−10q组9例），仍需要验证，因此工作组决定将推荐的诊断参数限定于IDH野生型胶质母细胞瘤最常见的染色体失衡，也就是+7/-10，将其作为IDH野生型弥漫或间变星形细胞瘤具有WHO IV级特征的诊断指标。

TERT启动子突变常见于IDH野生型胶质母细胞瘤及具有恶性行为的WHO II级或III级星形细胞瘤中。在IDH野生型胶质瘤中，TERT启动子突变绝大多数与+7/-10或EGFR扩增同时出现，但是这些标志物并不是完全同时出现。即使在某些不存在+7/-10或EGFR扩增的病例中，TERT启动子突变也与恶性临床行为相关。

因此，如果临床、影像及组织学特征确认是弥漫浸润星形细胞瘤，TERT启动子突变可被认为是WHO IV级的标志物。然而，还需注意，在不存在WHOIV级恶性行为的其他类型的IDH野生型胶质肿瘤中，也可偶见TERT启动突变的报道，包括多形黄色星形细胞瘤、节细胞胶质瘤、伴毛细胞特征的间变胶质瘤和室管膜瘤。

此外，几乎所有的少突胶质细胞瘤都伴有TERT启动子突变，因此，需要进行IDH突变及1p/19q共缺失来进行诊断。尽管这些肿瘤通常可以通过形态学来与弥漫性星形细胞瘤进行鉴别，但是在某些情况，尤其是小的活检标本时，将给诊断带来极大挑战。

因此，在用TERT启动子突变作为具有WHO IV级特征的IDH野生型胶质瘤诊断标准之前，必须确认这一CNS肿瘤具有弥漫浸润性、星形细胞来源、不存在IDH突变。将TERT启动子突变和其他标志物如EGFR扩增和+7/-10结合起来进行诊断，具有更好的特异性。

关于TERT启动子突变和MGMT启动甲基化在接受放疗和TMZ化疗的IDH野生型胶质母细胞瘤患者中对预后的影响，仍需要进一步研究。

其他可能的诊断参数

在有EGFR扩增、+7/-10或TERT启动子突变的恶性IDH野生型弥漫性星形细胞瘤中，常见到CDKN2A/B纯合子缺失。其他类型胶质瘤内也可能存在CDKN2A/B缺失，但是这些肿瘤的组织学特征、基因特征及临床行为并不类似于经典的IDH野生型胶质母细胞瘤。

比如，多形黄色星形细胞瘤常有BRFA突变和CDKN2A/B缺失，但是其临床预后比IDH野生型胶质母细胞瘤好很多。另一个例子是“伴毛细胞特征的间变星形细胞瘤”，常见CDKN2A/B缺失，通常伴有BRAF通路基因改变和ATRX突变或核染色阴性，这类病人的预后也是显著优于IDH野生型胶质母细胞瘤的患者。

因此，单纯的CDKN2A/B缺失不能作为IDH野生型星形细胞瘤具有WHO IV特征的诊断指标。

全基因组DNA甲基化谱是一个强大的可重复的检测方法，可以对具有相似组织学表现、基因表现和临床行为的肿瘤进行精确分类。具有EGFR扩增、+7/-10或TERT启动子甲基化的WHO II级或III级IDH野生型弥漫性星形细胞瘤，在DNA甲基化谱上与IDH野生型胶母呈现相似的模式。

而其他具有惰性临床行为的胶质瘤的甲基化谱则不能与上述肿瘤重叠，提示这个特征具有高度的特异性。尽管文献提示该方法在分类及分级方面具有优势，但是现阶段缺乏临床广泛应用的可能性，因为目前流行的检测模式主要针对突变和拷贝数改变，同样也还涉及医疗经费报销的问题。

如果可行的话，对于确认那些具有与IV级IDH野生型胶质母细胞瘤相似基因表型及临床行为的WHOII级或III级IDH野生型弥漫性星形细胞瘤，全基因组DNA甲基化谱可能是一个非常值得尝试的方法。

现行的WHO分类指南强调将组织分型、基因改变和WHO级别进行整合诊断。因为大部分上述数据在2014和2015年都还不成熟，因此WHO会议决定在2016版WHO指南中基于组织学进行肿瘤分级。

但是目前的研究表明，组织学表现和临床行为之间存在分歧。组织学定义的WHOII级或III级IDH野生型弥漫或间变星形细胞瘤，在出现EGFR扩增、+7/-10或TERT启动子突变的情况下，临床行为接近WHOIV级肿瘤。

分级应该可以预测临床行为，因此需要整合组织学和分子病理进行分级，而不是单独进行组织学分级（见表1）。此外，因为肿瘤内不同部位的组织学特征可能不一致，因此有可能取样不足导致组织学诊断低估了肿瘤的恶性级别。

而上述的关键性基因改变则在肿瘤内的空间分布上则更趋于一致，即使肿瘤标本很少，在一定程度上也降低了取样不足的可能性。

表1.IDH野生型弥漫星形细胞瘤，具有胶质母细胞瘤分子特征，WHOIV级的分层诊断和整合分级示例

具有胶质母细胞瘤WHOIV级分子特征的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤

尽管不符合正式的组织学标准，但是基于相似性的基因改变以及相似的临床过程，要进行最合适的分类，那么这些肿瘤最合适的分类应该是“胶质母细胞瘤，IDH野生型”。

然而在缺乏组织学特征的情况下，还是不愿意将一种肿瘤直接定义为胶质母细胞瘤，而且还需要考虑WHO分类中涉及到的脑肿瘤分类和ICD-O编码的改变。

因此，我们在此次会议中同意使用“弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤分子特征，WHO IV级”这样的名称。这个名称包含了胶质母细胞瘤的组织特征、分子特征和临床特征，同时又不改变长期以来的组织学定义。

虽然如此，还是期望诊断能够服从于一个分层的模式，这样一个诊断能够清晰的显示某个特定病变的所有组织学和分子学特征。

“弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤分子特征”，加上整合的基于分子特征的WHO IV级的诊断，有其自身内在的临床含义。

在临床中如果IDH野生型间变星形细胞瘤或IDH野生型弥漫星形细胞瘤患者出现EGFR扩增、+7/-10或TERT启动子突变时，这个诊断将支持推荐进行联合放化疗。对临床试验来说，这个改变将扩展临床实验纳入标准，使这些患者有机会得到试验性治疗。这些临床试验最终也将允许在将来的数据中验证我们的推荐。

警告

重要的是，不是所有的IDH野生型弥漫或间变星形细胞瘤都有和IDH野生型胶质母细胞瘤相似的分子特征或临床预后。如前面所述，H3K27突变或H3G34突变弥漫胶质瘤，常见于儿童、青少年和年轻人，其临床特征和分子特征与IDH野生型胶质母细胞瘤完全不同。

其他多发于青少年的少见胶质瘤也可以缺乏IDH突变，但是也没有IDH野生型胶质母细胞瘤的典型分子改变，如EGFR扩增、+7/-10、TERT启动子突变、PTEN突变、TP53突变或CDKN2A/B纯合子缺失等。这些少见胶质瘤一部分有独特的甲基化谱和基因表型，存在激活的BRAF V600E突变，另一些则有其他突变和拷贝数改变的同时发生。

对于这些少见肿瘤的临床预后还需要进一步的研究，但是这些患者似乎有着较好的预后，其中一些对靶向治疗可能敏感。另一小群存在MYB/MYBL改变的IDH野生型弥漫性星形胶质细胞瘤也需要进一步研究。MYB/MYBL改变这种单一驱动基因改变的肿瘤主要常见于儿童，但是也有在成人中发病，临床过程呈惰性。

因此，弥漫性星形细胞瘤缺乏IDH突变，并不总是提示恶性的临床行为，提示需要附加的疾病定义性的基因事件证据来指导临床实践。

此外，大多数IDH野生型弥漫性星形细胞瘤预后相关基因特征分析都是针对成人的幕上肿瘤。因此预后不良的分子靶标可能不适用绝大多数儿童弥漫星形细胞瘤，同样也不是一定适用于其他少见部位发生的胶质瘤。

比如，起源于成人小脑的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤是比较少见的，近期研究结果提示，与幕上的IDH野生型弥漫星形细胞瘤相比，幕下的这类肿瘤中EGFR扩增、+7/-10或TERT启动子突变的发生比例并不相同。

其中一部分含有H3K27或SETD2突变，但是此类肿瘤的全突变谱尚不明确，也没有发现与预后不良相关的基因事件。因此对于小脑起源的WHOII级或III级IDH野生型弥漫性星形细胞瘤，其提示预后不良的分子指标和幕上肿瘤的并不相同。

总结

工作组1认为组织学II级和III级的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤，如果包含高水平EGFR扩增或+7/-10或TERT启动子突变，则对应WHOIV级，应被命名为：“弥漫星形细胞瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤分子特征，WHOIV级”。

进行全基因组甲基化谱和附加的+7/-10检测也是一样有效的，在将来进一步的开展和验证后也可以考虑纳入诊断标准。我们也归纳了IDH野生型弥漫性星形细胞瘤中预后较好的亚组，这类肿瘤不应被纳入高级别范畴，这些肿瘤的特征包括但不仅限于MYB/MYBL或BRAF改变。

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