病史简介

患儿,女，9岁，因多饮多尿2年余，于2018年07月05日入院。

患儿约2年多前家长发现无明显诱因出现多饮（每天约2600ml），伴多尿，白天约1小时一次，夜尿两次。并伴有身高发育迟缓。

外院头颅MRI平扫（2016年11月）显示垂体后叶高信号消失伴垂体柄上段略增粗（图1），诊断为中枢性尿崩症，给予弥凝片口服并随诊观察。2017年9月外院复查MRI并增强扫描显示垂体柄异常强化增粗，垂体不均匀强化（图2），考虑颅咽管瘤可能，仍建议观察复查。今年7月来我院就诊，鞍区MRI增强显示垂体柄异常增粗强化较去年明显，伴垂体增大（图3），考虑“鞍上垂体病变，生殖细胞瘤可能，垂体炎待排”。为明确性质而收入我院。患者发病期间一直多饮多尿，弥凝每日一片，控制每日尿量1200ml左右。近两年身高增长缓慢，目前身高128cm，无明显发热头痛等表现。

图1.垂体MRI平扫提示垂体后叶高信号消失，垂体柄上段略增粗。

图2. 垂体后叶高信号消失，增强扫描提示垂体柄增粗，垂体强化不均匀。

图3.垂体增强MRI提示垂体柄明显强化增粗并伴垂体增大异常强化

入院查体：神经查体阴性，患儿身高较同龄儿略矮，仅128cm。患儿无性早熟表现。

诊疗经过

入院后行血垂体激素及性激素化验，显示血清各项肿瘤标志物包括AFP及HCG均正常。血泌乳素略高于正常648mIU/L（正常参考值<530mIU/L）；腰穿化验脑脊液提示脑脊液HCG 6.80mIU/mL（正常参考值<5.30），AFP 0.00ng/mL。拍片提示骨龄落后。

根据病史，以上检查，组织神经外科、放射科、内分泌科等科室专家参加的多学科讨论，认为患儿主要症状为尿崩表现，脑脊液HCG略增高（正常<5），头颅MRI提示垂体柄明显强化增粗，首先考虑生殖细胞瘤可能，淋巴细胞性垂体炎等不能排除，建议行病灶活检。

和患儿家长沟通后，于2018年7月19日行开颅病灶活检。术中见垂体柄明显增粗变红，病灶血供一般，质地较韧（图4），冰冻提示首先考虑生殖细胞瘤可能。

图4.术中见明显增粗及变红的垂体柄，病灶血供一般，质地较韧。

患儿术后恢复良好，尿崩症状同前，无其他新发症状，三天后出院等病理结果。

病理结果

术后一周正式病理报告，提示鞍区见垂体组织，局灶细胞有挤压，挤压组织内PLAP、SAll4阳性细胞，Ki67增殖指数较高，高度倾向生殖细胞瘤（图5）。免疫组化结果：ACTH+，CK（AE1/AE3）+，EMA-，GFAP-，PRL+，Ki67高增殖，LH-，P53-，TSH+， GH+，PLAP+，SALL4+，CD45（LCA）散在+，CD3散在+，CD20个别+

图5.见Sall4阳性细胞，而正常垂体免疫组化阴性（×100）（左）。见PLAP阳性细胞（×100）（中）。见散在LCA阳性淋巴细胞（×200）（右）

根据病理诊断结果，建议病人行进一步化疗及放疗，先给予4个周期的顺铂+依托泊苷和长春新碱+环磷酰胺新辅助化疗方案，再根据化疗后的反应决定下一步放疗方案。目前随访中。

讨论

中枢神经系统生殖细胞肿瘤多见于儿童及青少年，约占儿童原发颅内肿瘤的3%左右。好发部位为松果体区（45%）和鞍上区（30%），另有5-10%为双灶性病变，其他少见部位为基底节区，丘脑，脑室，大脑半球及延髓等。中枢神经系统肿瘤中约三分之二（65%）为生殖细胞瘤（GE），其余为非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCT）。

总体上颅内生殖细胞肿瘤好发于男性，而女性患儿多见于鞍上部位，最常见的临床表现为尿崩，患儿可以合并其他垂体下丘脑功能缺失的表现如生长发育迟缓，或者性早熟，肿瘤较大时可以压迫视神经出现视野缺损。其中尿崩是鞍上生殖细胞瘤最常见的“前哨”症状，很多患儿早期磁共振表现阴性或者仅有垂体柄的轻度增粗，至少54%的病人尿崩症状迁延6个月以上才能在磁共振上发现明显的病变^[1]。所以当临床上发现有迁延不愈的多饮多尿表现的患儿，磁共振发现有垂体柄增粗要考虑到生殖细胞肿瘤诊断的可能。

能够引起垂体柄异常增粗的病变有很多类型，需要临床医师根据具体情况进行仔细甄别^[2]（表1）。垂体柄增粗病变最常见的临床表现包括中枢性尿崩症，不同程度的垂体前叶功能减退及高泌乳素血症。Turcu等^[3]总结了梅奥诊所152例平均年龄44岁的垂体柄增粗患者，已知的病因主要分为三类：肿瘤(占32%)、炎症性疾病(占20%)和先天性疾病(占9%)。

而另外的39%的垂体柄增粗患者未能找到明确的病因。肿瘤是引起垂体柄增粗最常见的已知病因，转移瘤多见于成人，生殖细胞肿瘤多见于儿童；炎症性疾病包括自身免疫性疾病和感染性疾病，多见于成人，其中结节病最为常见；先天性疾病多见于儿童。在中枢性尿崩症诊断3年内，大多数的生殖细胞肿瘤或炎症性疾病通过密切随访可被明确诊断。然而，仅累及垂体柄的朗格汉斯细胞组织细胞增多症的诊断面临着挑战，因为患者很可能在中枢性尿崩症诊断5～10年才累及骨、皮肤或肺等器官。

Robison等^[4]发现，垂体柄增粗伴有中枢性尿崩症且垂体前叶功能减低对肿瘤性病变具有提示意义，而不伴有中枢性尿崩症的垂体柄增粗患者更倾向于非肿瘤性病变。Yoon等^[5]单独总结76例年龄<18岁的垂体柄增粗患者发现，肿瘤是儿童垂体柄增粗的主要病因，紧接着是先天性疾病，不明原因的垂体柄增粗占10.5%。其中，生殖细胞瘤是儿童最常见的垂体柄增粗病因，占27.6%。可见，患者的年龄分组对病因具有重要的提示意义。病因诊断时，青年人(<18岁)首先考虑生殖细胞肿瘤及先天性疾病；中年人(19～59岁)中，炎症性疾病多见；老年人(>60岁)首先考虑肿瘤性疾病。

颅内原发性生殖细胞瘤（GE）经过治疗预后良好，五年生存率超过90%。传统上可以单独通过放疗来成功治疗病人。因为生殖细胞瘤有较高的沿脑脊液播散的可能，故传统上采用颅脑脊髓轴（CSI）的放疗(24-36 Gy)加原发病灶的放疗(40-50Gy)。为了减少放疗对长期生存患儿的远期副作用，北美地区对没有远处转移病灶的患者，都把减量和减积的放疗方式作为标准放疗，即放疗范围仅覆盖全脑室系统(24 Gy)，加原发部位的放疗(40–45 Gy)，而不是传统的全脑或脑脊髓轴放疗。很多研究都提示这种减积的放疗方式，对患者的PFS和OS结果没有任何影响。虽然单独应用化疗无法治愈本病，但近年来新辅助化疗方案的问世，给颅内原发性生殖细胞瘤的治疗提供了更好的选择。目前国外有很多的临床研究，对新诊断的局灶性颅内原发性生殖细胞瘤（GE）采用新辅助化疗加反应依赖性放疗的方式取得了和单独放疗同样的效果，同时大大降低了放疗的总剂量^[6]。即在放射治疗前先给予短期的辅助化疗，然后根据化疗结果决定下一步放疗的方案，如果肿瘤完全缓解，那么下一步减量放疗，如果肿瘤未能完全缓解，则给予标准放疗方案治疗。常用的放疗前的新辅助化疗方案包括顺铂+依托泊苷和长春新碱+环磷酰胺交替四个周期方案，结束后复查头颅及脊髓增强MRI及生物学指标来决定下一步放疗方案^[7]。

总结

鞍上部位为儿童颅内生殖细胞瘤的好发部位之一，有尿崩表现及垂体柄异常增粗的患儿应考虑到颅内生殖细胞瘤的可能，必要时应行病灶活检来进一步明确诊断。原发性颅内生殖细胞瘤的治疗可给予新辅助化疗加放疗的方案，从而减少放疗远期的不良反应。

参考文献

1. Sethi RV, Marino R, Niemierko A, et al. Delayed diagnosis in children with

intracranial germ cell tumors. J Pediatr 2013; 163:1448-1453

2. 杨营营，姚勇。垂体柄增粗病变的研究进展。中华医学杂志，2017，97（15）：1198-1200

3. Turcu AF, Erickson BJ, Lin E, et a1.Pituitary stalk lesions: the Mayo Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98 (5): 1812-1818

4. Robison NJ, Prabhu SP, Sun P, et a1. Predictors of neoplastic disease in children with isolated pituitary stalk thickening. Pediatr Blood Cancer, 2013, 60(10):1630-1635

5. Yoon SC, Shin CH, Yang SW, et a1. Clinical and radiological features of pituitary stalk lesions in children and adoleseents. Ann Pediatr Endocrinol Metab, 2014, 19(4)：202-207

6. Childhood Central Nervous System Germ Cell Tumors Treatment (PDQ®): Health Professional Version., PDQ Pediatric Treatment Editorial Board. PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US); 2002-, 2018 Jan 24

7. Kretschmar C, Kleinberg L, Greenberg M, et al. Pre-Radiation Chemotherapy With Response-Based Radiation Therapy in Children With Central Nervous System Germ Cell Tumors: A Report From the Children s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2007; 48(3): 285–291

（本文由浙二神外周刊原创，周峰主任医师整理及审校，病理科李百周主任医师提供病理诊断意见，张建民主任终审）