经静脉栓塞治疗脑动静脉畸形：一项前瞻性队列研究丨《Neurosurgery》（中文版）脑血管病分册
今天为大家带来的是选自《Neurosurgery》中文版脑血管病分册并由吴培编译，史怀彰教授审校的：“经静脉栓塞治疗脑动静脉畸形：一项前瞻性队列研究”，欢迎阅读、分享。
原文：
Transvenous Curative Embolization of Cerebral Arteriovenous Malformations: A Prospective Cohort Study
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原文作者：
George A. C. Mendes, MD*
M. Yashar S. Kalani, MD, PhD♯
Christina Iosif, MD, PhD*
Adson F. Lucena, MD*
Rui Carvalho, MD*
Suzana Saleme, MD*
Charbel Mounayer, MD, PhD*
作者单位：
*Department of Interventional Neuroradiology, Hôpital Dupuytren, Centre Regional Hospitalier Universitaire de Limoges, Limoges, France;
♯Department of Neurosurgery, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, Utah.
编译：
吴培
审校：
史怀彰
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治愈性经静脉栓塞是一种治疗脑动静脉畸形（arteriovenous malformations，AVM）的新兴策略。我们前瞻性对40例（共41处脑血管畸形灶）在2008年1月至2015年1月期间行经静脉腔内治疗的患者进行随访。独立评估患者的人口统计学、AVM特征、腔内技术、血管造影结果、临床结局和并发症。41处AVM中的38 处（92.6%）达到了解剖学治愈。患者的平均年龄为37.3岁（范围，18~69岁），约55%为女性。27例（67.5%）患者是以出血为首发症状。AVM病灶的平均大小为2.8 ± 1.2cm，低Spetzler-Martin分级AVM占病变的41.5%。大多数患者为一期治愈（56%；n=23）。平均随访期为28.4个月（范围，6~106个月）。有1例（2.5%）出现与微导管相关的出血性并发症，1例（2.5%）静脉梗死但未观察到临床后果。随访6个月，1例（2.5%）患者出现严重残疾。在随访期间没有复发。总死亡率为2.5%，手术相关死亡率为0%。本项前瞻性研究显示，经静脉栓塞治疗的破裂和未破裂AVM患者，其完全AVM闭塞率较高并具有优异的功能结局。这种方法很有前景，作为选择性AVM的治疗方法值得进一步研究。
脑动静脉畸形（arteriovenous malformations，AVM）的治疗仍然是一项具有挑战性的任务[1,2] 。最近一项随机临床试验的结果质疑了治疗这些病变的效果[3]，然而几十年的经验表明，这些病变的易变性以及患有这些病变的患者年轻，使患者终身存在不可接受的出血风险[4]。因此，建议在选定的患者中进行治疗，以消除颅内出血的风险， 缓解患者症状和保持神经功能。患者选择仍然是预后的最重要预测指标，对高级别病变进行干预会导致患者神经系统损伤的发生率达到不可接受的程度[5-9]。
AVM采用显微外科手术、血管内栓塞和放射外科（立体定向放射外科）相结合的方式治疗。脑AVM的栓塞可能有不同的目标，包括辅助治疗以减少手术前病灶内的血流量、预放射性栓塞以减少病灶体积，最终实现治愈性栓塞[9-11] 。治愈性栓塞的目标是在保留正常脑血管系统的同时实现病灶的解剖消除。为此， 血管内方法传统上使用动脉通路[9-14]。因此，动脉通路的缺失可能会妨碍病灶完全闭塞，与作为手术或放射外科辅助治疗手段的腔内治疗相比，动脉通路过度地追求治愈可能导致神经功能缺损风险增加[9,11,14] 。
经静脉方法（transvenous approach，TVA）最初是在高度选择的AVM中提出的，这些AVM无法通过动脉途径治愈，且未有其他治疗方式[15]。详细了解病灶的血管解剖和血管结构特征是治疗计划的主要决定因素。在以往发表的研究中，我们报道了TVA用于脑AVM独立治疗的结果[15-18] 。正如颈静脉技术和神经介入材料的进化一样，我们的治疗手段在过去7年中发生了明显变化。因此，我们试图评估经静脉栓塞治疗AVM患者队列的预后结果。
本研究的伦理审查经我院机构审查委员会批准。在干预之前获得所有患者知情同意书。我们对前瞻性收集的153例脑AVM患者的数据进行审阅，这些患者均于2008年1月~2015年1月期间在本院接受腔内治疗。排除儿科患者（年龄小于18岁）、诊断为Galen畸形静脉的患者和硬脑膜动静脉瘘的患者。具体而言，我们评估了所有患者的人口统计学、病史、临床表现、影像学、干预报告、术后检查和临床随访资料。AVM根据大小、Spetzler-Martin 等级、解剖位置和引流情况进行分组。高级介入神经放射学专家（C.M.）在40例连续患者中共进行了42次经静脉栓塞治疗。
腔内治疗的目标是所有病例均为AVM治愈性栓塞。介入神经放射学专家在手术前后对患者进行检查。每一期结束后立即获得XpertCT（Philips Allura；Philips Medical Systems，Best，the Netherlands）或DynaCT（Artis Zee with Pure；Siemens Medical Solutions，Erlangen，Germany）结果。在同一住院期间在介入前后进行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查。术前和随访时采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）以预期方式进行评估。不良结局定义为在栓塞6周内出现新发神经功能缺损和末次随访时mRS评分增加。栓塞术6个月后行随访血管造影，当血管造影证实AVM完全消除时即为治愈性栓塞。随访数据包含所有患者，包括计划进行进一步治疗的不完整腔内治疗的病例，以及由于不适合腔内治疗而接受其他治疗方式的患者。
对破裂性AVM、具有高风险特征（例如颅内动脉瘤、高流量分流和静脉狭窄）的AVM以及出现提示盗血症状的AVM进行腔内治疗。在大多数情况下，为达到完全的血管内治愈，若动脉栓塞不可行（包括微小动脉穿支供血、“通道供血”、未见明确动脉蒂和/或与其他动脉通路方法相结合），则进行经静脉手术。因此大多数情况下，我们选择TVA的解剖学标准为病灶小于3cm以及单支引流静脉且无静脉曲张。然而通过采用新技术和图像工具（Syngo Dyna4D；Siemens Medical Solutions），我们能够根据术前静脉结构扩大我们手术的适应证范围。每例患者均进行术前MRI和数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）。使用mRS评估当前和末次随访的神经功能情况。血管造影示病灶完全闭塞且没有早期静脉引流证据则定义为治愈。在治疗后6个月进行血管造影随访。
所有手术操作均在全麻且全身肝素化中进行。每例患者均进行神经功能检测。所有操作均在双平面血管造影单元（Philips Allura；Philips Medical Systems/Artis Zee biplane；Sie-mens Healthcare）上进行。在进行动脉造影后，使用路线图功能进入病变侧的颈内静脉。将6-F护套放置在颈内静脉中， 并使用6-F引导导管（Navien™，Covidien/ev3，Medtronic Inc， Dublin Ireland；Envoy® Cordis Neurovascular，Miami Lakes， Florida）进入颈静脉并放置远端置于AVM主要引流静脉的基底处。通过导丝（0.08" Mirage™，Medtronic Inc/0.014"，Traxcess®， MicroVention，Aliso Viejo，California）推进微导管（Marathon™ / Echelon ™，Medtronic Inc），并将微导管的尖端尽可能靠近病灶放置。接下来，将微导管（Apollo™/Marathon™，Medtronic Inc） 置于动脉鞘中，并进行超选择性血管造影以获得更好的可视化且不重叠的病灶血管结构。这种操作还有助于静脉导管到达最佳位置。在用DMSO冲洗微导管后，缓慢注射Onyx，但速度高于动脉注射。我们将回流控制在3cm内。完成手术后，在颈静脉鞘处切割微导管。没有进行额外的抗凝治疗。
表中总结了接受经静脉栓塞患者的基线特征。40 例连续患者共计行 42 处经静脉栓塞（平均 1.05）。其中 1 例患者经静脉方法治疗 2 次，另 1 例患者有 2 处 AVM，均接受TVA 治疗。患者队列中55% 为女性，平均年龄37.7 岁（范围， 18~69 岁）。多数患者以出血为首发症状（67.5%，n = 27）。
平均 AVM 大小为 2.8 cm（范围，1~4 cm），且 32 例（78%）患者 AVM 大小 < 3 cm。未破裂 AVM 患者表现为癫痫发作的占 22%（n = 7），头痛占 7%（n = 3），局灶性神经功能缺失占 2.5%（n = 1）。5%（n = 2）的患者无症状，经体检偶然发现。根据 Spetzler-Martin 分级：41.5%（n = 17）为低级别（I 级和 II 级），36.5% 为 III 级（n = 15），22%（n = 9）为高级别（IV 级和 V 级）。大多数 AVM（75%；n = 31） 具有单支引流静脉，而 25%（n = 10）的病变通过 2 支或更多静脉引流。在 17%（n = 7）的病例中发现了颅内动脉瘤， 而在研究中发现，2.5%（n = 1）的 AVM 中出现高流量分流， 2.5%（n = 1）的 AVM 中出现静脉狭窄。23 例（56%）患者行单次 TVA 治疗，11 例（27%）患者既往接受过经静脉治疗，而有 7 例（17%）患者需要行动脉静脉相结合栓塞治疗（图 1）。
39 例（95%）患者进行了 4 根血管 DSA 造影进行对照。38 处（92.6%）病变达到了解剖学治愈的标准。乙二醇乙烯醇（ethylene vinyl alcohol，EVOH）试剂在 26 次（62%）TVA 中单独使用，并有 16 次（38%）在液体包埋注射前使用了弹簧圈。同样的，在 2 例（5%）患者中将大的顺应性球囊（Coopernic RC，8 × 80 mm，BALT extrusion，Montmorency，France）置于上矢状窦中以提供用于微导管导航的支撑，并增加球囊膨胀后的静脉阻力。36 次（85.5%）手术中仅使用Onyx®（Medtronic Inc），4 次（9.5%）手术中仅使用 Phil™（MicroVention）作为栓塞材料，而 2 次（5%）TVA 治疗期间同时使用了 Onyx 和 Phil™。每次使用的平均 EVOH 体积为3 cc（范围，0.8~8 cc）。
样本平均随访时间为 28.4 个月（范围，6~106 个月）。所有病例均进行神经功能评估。在首次栓塞前，75%（n = 30）的患者没有明显的神经功能损伤（mRS < 3），而在末次治疗后，7.5%（n = 3）的患者有明显的残疾（mRS > 3）。2 例（5%）病例记录有与手术相关的并发症。这些患者包括1 例皮质破裂性 AVM 患者，在皮质静脉导航过程中继发于微导管穿孔的蛛网膜下腔出血，但没有遗留神经功能缺失。第 2 例患有外侧裂未破裂 AVM 的患者出现意外的静脉梗塞（静脉流出阻塞），导致术后短暂性轻度偏瘫（mRS = 2），随访 6 个月后较基线改善。随访 6 个月后，1 例患者出现严重残疾。在随访期间，治愈患者均未复发。1 例（2.5%）患者死于与初始脑内血肿相关的临床并发症。手术相关死亡率为 0%。
Luessenhop 和 Spence 在 20 世纪 60 年代首次描述了脑AVM 的血管内栓塞[19。他们注射甲基丙烯酸甲酯颗粒以封闭 AVM 的流入动脉血管。最近，EVOH 共聚物的出现彻底改变了肿瘤和血管畸形栓塞术，使得更具侵入性的血运重建得以实施并具有可接受的发病率和死亡率[9,13,14,20]。当前大部分血管内栓塞的成功主要归功于经动脉液体栓塞的演变。通常，AVM 的断流策略依赖于从血管畸形的病灶中依次移除供血动脉并保留静脉流出道[10] 。该方法取决于以下前提：血管畸形的静脉流出道早期或意外闭塞致使病灶中压力骤升，并导致出血。Baharvahdat 等[21]报道，采用 Onyx 进行AVM 栓塞治疗后，408 例患者的完全栓塞率为 70%，且出血型并发症发生率为 11%。Saatci 等[14] 报道，采用 Onyx 进行积极的治疗，350 例 AVM 患者的完全治愈率为 51%，死亡率为 1.4%，且永久发病率为 7.1%。逆行经静脉栓塞 AVM 是一项较不常规的技术。传统的治疗策略尽量避免使用 TVA，因为担心会损害静脉流出，在动脉流入仍然存在时会导致 AVM 破裂[20] 。经静脉闭塞病灶可能需要采用与经动脉栓塞相结合的方式[15-18]。这一概念最初由 Massound 和 Hademoenos 在动物研究中提出的[22]，他们强调了 TVA 的一些优势，包括更容易到达病灶、预防与动脉栓塞相关的缺血并发症，以及改善了栓塞材料对AVM 病灶的渗透。多年后，我们团队在 5 例患者中验证了经静脉栓塞的可行性[15]。患者的选择与静脉引流的模式和病灶的位置无关，而是基于预定的解剖标准，包括动脉栓塞不可行、病灶小于 3 cm、单引流静脉和无静脉扩张的 AVM [15-18]。随后我们报道了 20 例患者经静脉通路行治愈性栓塞的初步结果[18]。在 95% 的病例中获得解剖学闭塞，未治愈率为 5%。在 20 例接受 TVA 治疗的患者中，有 15 例出现在这种情况。文献中也报道了相似的结果，Consoli 等[23]报道了他们采用TVA 治疗成人患者的经验。他们达到了 100% 的解剖学治愈率，且无临床并发症。在本项系列报道中，92.6% 的病变获得了解剖学治愈，其中 5% 的病例伴有手术相关的并发症。这些病灶大部分是 Spetzler-Martin III 级和 IV 级的 AVM， 通常不易通过外科手术进行治愈。
从静脉侧接近 AVM 的概念是一种发展策略，这种方法通常应用于意图达到病灶和主要引流静脉完全闭塞从而获得治愈性栓塞[15-18,23]。文献显示，患者的选择始终基于预定的解剖学标准[15]。在当前队列研究中，TVA 是在复杂的病变中进行的，这些复杂病灶在显微外科手术中具有较高风险。大多数病灶符合上述的预定解剖学标准，我们获得了 92.6%的解剖学完全闭塞率，同时伴有 5% 的手术相关并发症。随着经静脉技术的发展和我们从静脉侧处理获得的治疗经验，我们对扩展 TVA 适应证更有信心。与以往发表的研究结果相比，本报告证明了 TVA 对于某些病灶大小超过 3 mm（20%，n = 8）并且具有 2 支或更多引流静脉的 AVM 的可行性（25%，n = 10；图 2）。分别有 75%（n = 6）和 60%（n = 6）的病灶获得完全闭塞。有 1 例患者出现了操作相关并发症，其病灶 > 3 cm，多支静脉引流。另一方面，所有病灶 < 3 cm 且单支引流静脉的 AVM 达到了 100%（n = 26）的解剖学治愈。这些病例中仅有 1 例出现并发症，该患者病灶位于外侧裂且由皮质静脉引流的血管畸形，术中微导管位置不佳导致术后静脉梗塞。患者术后出现偏瘫，但是在术后 6 个月随访时症状完全消失。
此外，38%（n = 16）的患者在应用 EVOH 注射前应用了弹簧圈栓塞。此种方法要求在 TVA 栓塞时 AVM 的引流静脉口径大（图 3）。该技术的目的是基于在其他出版物发表的 Poiseuille’ s 定律[9]。我们认为，应用弹簧圈栓塞后能够获得更高的静脉阻力，减少病灶的流入量可有利于 EVOH 的逆行病灶渗透。在本队列中，我们获得了 75%（n = 12）的完全闭塞率，并且没有任何与手术相关的并发症。
尽管 42 处 AVM 栓塞均经由静脉侧进行，但 TVA 法与出血性并发症或引流静脉过早闭塞均无相关性。正如在他处发表的文章[15，17] ，我们认为，EVOH 试剂以同心圆模式沿着静脉壁层积，而不是直接闭塞或以离心模式渗透入病灶，以防止与 EVOH 相连的引流静脉壁过早破裂。另一方面，在经动脉栓塞时，EVOH 沿着动脉壁层叠并穿过病灶后达到未受保护的静脉时，静脉口径较动脉口径粗，导致栓子在静脉内形成，从而促进静脉栓塞性破裂。进行静脉栓塞时应强调一些技术因素。如方法部分所述， 所有 TVA 栓塞均通过使用动脉和静脉通路相结合到达病灶。动脉微导管通常放置在主供血动脉中有两个原因：其一，获得超选血管造影，对更好地观察病灶和优化静脉微导管的位置至关重要；第二，出于安全原因，必要时能通过动脉侧注入栓塞剂，包括静脉注射栓塞剂后术中破裂或有残留病灶需要填充的情况。通常，动脉侧造影显示病灶完全消失后停止静脉注射，而不会在病灶或引流静脉中有造影剂停留。在本次队列中，我们应用 4 维 DSA 采集 AVM 的血管结构。3 维影像通常包括采集期间的所有血管结构。即使以快速帧速率从各种投影获得图像，但是彼此相邻的一些血管结构通常因为叠加而模糊。相反，4 维 DSA 是一种时间分辨技术， 能够从任何角度观察任何一个点。因此，它能充分利用在旋转血管造影期间获得的空间和时间数据。该技术消除了血管重叠，通过更好地理解血管解剖结构尤其是静脉侧的解剖结构从而改善治疗计划[24]。与传统的经动脉通路栓塞相比，静脉通路栓塞形成初始栓子的注射时间可能更短。无论回流量如何，恢复注射的时间间隔也短于动脉通路栓塞。在本队列中，我们用 20 s 时间将栓塞物推入病灶。此外，我们在当前策略中通常在EVOH/DMSO 注射前应用弹簧圈限制流量。然而在静脉中应用双导管并不总是可行的，特别是在皮质静脉中。在某些情况下，我们在静脉窦中使用大型顺应性球囊（Copernic RC 8 × 80 mm，BALT extrusion）来支撑微导管。随后这种球囊面向主要引流静脉的窦放置，并在经静脉注射EVOH/DMSO 期间使球囊打开以增加静脉阻力并促进栓塞剂逆行穿透。
我们的队列研究具有一定的局限性，仅代表单中心对AVM 治疗性策略的经验。小样本和患者的高度选择性使得我们的结果存在偏倚。虽然我们的数据是前瞻性收集的，但数据分析则是经回顾性分析所得。血管造影随访数据时间较短，长期随访数据可以帮助确定畸形的解剖学闭塞。本研究需经其他研究小组重复以核实 TVA 完全闭塞率和并发症的发病率。
AVM 动脉血运重建一直是治疗这些复杂多变病变的主要方法。新型腔内治疗技术和材料的出现使得我们可以进行更积极的治疗，在某些患者中仅接受腔内治疗即可达到完全解剖学治愈。本研究中，我们证明了既往不被认可的经静脉栓塞用于治疗 AVM 的可行性，包括那些大于 3 cm 且多支引流静脉的 AVM。尽管存在明显的局限性，但这种策略将我们的治疗方案推广至以前被认为不适合腔内治疗的 AVM。与其他新方法一样，需要开展大型临床研究并进行长期随访以确定该方法的可重复性和潜在获益。
