【重磅发布】《自然》子刊：北京市神经外科研究所张亚卓教授研究团队在国际上首次发现泌乳素瘤热点突变基因SF3B1 - 脑医汇 - 神外资讯

垂体腺瘤是最常见的颅内肿瘤之一，其中泌乳素腺瘤约占 45-65%。由于肿瘤分泌过多泌乳素导致泌乳、闭经、不孕和性功能障碍等症状，或因肿瘤压迫、侵入周围组织导致头痛、视力、视野障碍等。部分难治性泌乳素腺瘤广泛侵袭，反复复发，缺乏有效的治疗手段，预后差。明确泌乳素腺瘤发病的始动因素，是解析整个泌乳素腺瘤病理生理过程的关键环节。

在论文中，研究团队对381例患者采用全基因组测序联合数字PCR验证，在国际上率先发现了泌乳素腺瘤中的首个高频基因突SF3B1^R625H(突变率19.8%)，突变患者泌乳素水平较高而无进展生存期较短，提示该突变与泌乳素腺瘤的生长与增殖密切相关。实验证实，SF3B1通过调控ESRRG的可变剪切，促进了PRL的过度分泌和肿瘤的过度增殖。作为泌乳素瘤中发现的首个高频基因突变，本研究从全新角度揭示泌乳素腺瘤的潜在分子机制，并有可能为泌乳素腺瘤的个体化诊疗提供一个崭新的方向。

北京市神经外科研究所李储忠副主任医师、谢微嫣副研究员为并列第一作者；首都医科大学北京市神经外科研究所张亚卓教授、美国国立卫生研究院庄正平教授为共同通讯作者。

张亚卓教授致力于垂体腺瘤的临床治疗和基础研究，带领研究团队开发和应用现代神经内镜技术治疗垂体腺瘤，并在国内普及推广。在临床诊疗与研究的基础上，针对垂体腺瘤的分子分类与个性化治疗进行了系统的研究。在本研究中联合首都医科大学附属北京天坛医院、首都医科大学三博脑科医院、中国科学技术大学附属第一医院等多家医院，收集了大规模的泌乳素瘤样本，进行了全基因组测序联合数字PCR验证，在国际上首次发现了泌乳素瘤的热点突变基因SF3B1，通过转录组可变剪切分析及后续功能实验，证实SF3B1^R625H突变可直接诱导ESRRG产生变异型转录本，变异型的ESRRG拥有了更强的Pit-1（PRL转录因子）结合的能力，从而强力启动了PRL转录，导致了PRL的过度分泌。该研究成果在揭示泌乳素腺瘤发病机制的同时，对于进行精确的肿瘤分子分类、开发新型靶药物，提高临床诊疗水平有着重要的意义，SF3B1^R625H突变本身及下游的特征性ESRRG转录本，都将成为指导垂体腺瘤分子诊断、精准治疗、预后评估的重要靶点。

图1. SF3B1^R625H导致泌乳素腺瘤PRL分泌增加和肿瘤生长的机制示意图

本研究第一次系统揭示了泌乳素瘤的分子遗传学图谱，阐述了SF3B1基因突变导致泌乳素瘤恶性进展的初步机制，为泌乳素瘤的诊疗提供了全新策略。

该项研究得到了国家自然科学基金、国家高技术研究发展计划（863计划）、国家卫计委卫生公益性行业科研专项等专项的支持。