cIMPACT-NOW update 6：Utrecht会议推荐给下一版CNS肿瘤分类分级的新肿瘤类型和诊断原则 - 脑医汇 - 神外资讯

编者按

这一版update实际是会议报道，主要对cIMPACT19年的Utrecht会议内容进行总结报道，整理前几次更新的相关内容，并对一些需要调整的病种进行介绍。内容比较多，翻译也未必准确。确实这一版更新更偏向于病理医生，但是对于神经肿瘤医生来说，了解病理才能更好的认识疾病。道阻且长，慢慢来吧。

潘灏副主任医师

东部战区总医院

自2016版WHO CNS诊断分类指南发布后，持续出现很多令人激动的研究进展，并进一步推动我们对分子特征改变对CNS肿瘤分型分类影响的理解。进一步评估及将这些进展融入到CNS肿瘤分类中的需求推动了3年前cIMPACT-NOW的成立。

至今，cIMPACT已经发布两次前言，第一轮4次更新以及1份第一轮更新的总结。cIMPACT领导层在布置第二轮更新讨论时认为，应设置部分人员的面对面讨论以取得更好的效果，而不是像其他cIMPACT协议产生时主要依靠网络会议或邮件。cIMPACT第二轮更新的工作组3于2019年9月16-17日在荷兰的Utrecht举行会议。

其会议主题是定义“新”的病种，修订“旧”的病种定义，这一修订包括成人和儿童。共26名神经病理学家、3名肿瘤学家以及3名来自国际癌症研究署的监督WHO肿瘤分类进程的代表参加会议。

前期人员分为8组，就40个潜在议题进行线上讨论，议题包括：

①文献证据是否足够支撑独立病种的诊断。

②决定其为某一类型还是亚型。

③是形成一个新诊断，还是修订一个已经存在的诊断。

④建议在WHO CNS分类中将这一病种置于什么分类下。每组讨论后在大会期间进行全体会议表决。

针对每一个可能的病种分型/亚型，工作组根据现有文献讨论决定表1中所列的病变是否符合以下类型：

（1）新发现的类型、亚型、诊断标准或肿瘤家族。

（2）已定义的类型需要进行名称修订。

（3）已定义的类型，没有推荐的名称改变。

（4）待定的病变（如缺乏足够的已发表证据来进行决定）。

表1. cIMPACT-Utrecht推荐汇总。

†除了弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤之外，其他这些肿瘤在文中不再讨论。

‡这些瘤种在文中不进行讨论，这些肿瘤名称主要来源于文献。因为还没有成熟的观点进行推荐，因此也没有进行命名的讨论。

§最后两个瘤种，相关资料尚不充分，不足以对2016版WHO分类进行修订。

后续文章将会议的内容分为两个部分报告。首先描述委员会讨论的诊断原则，这些原则可能有益于进行新的CNS肿瘤分类，其次描述这些被第二轮cIMPACT更新工作组3认可的新分类或者修订的类型/亚型/标准/家族。

一

原则

cIMPACT-Utrecht会议建立以下原则，并希望这些原则能够指导将来的CNS肿瘤分类分级。

分型/亚型 VS. 实体/变型

Types/subtypes VS. entities/variants

既往的CNS肿瘤分类使用实体（entities）和变异型（variants）。目前WHO推荐使用类型（types）和亚型（subtypes），这也与其他器官系统使用的术语一致。参会专家推荐将来的CNS肿瘤分类使用分型/亚型这一术语。

定义如下：

类型（Type）：多种参数（如临床、解剖、组织病理和/或分子表征）可以将其与其他类型肿瘤进行区分的肿瘤（如黏液样胶质神经元肿瘤myxoid glioneuronal tumor）。

亚型（Subtype）：一种分型的变异，其中有一个或数个参数（如临床、解剖、组织病理和/或分子表征）提示其可以与其他亚型区分，使其值得被认定为变异亚型（如弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤的MC-1、MC-2亚型）。

肿瘤分类方法：儿童型胶质瘤/胶质神经元肿瘤和室管膜瘤

分类法可采用不同的方法将肿瘤归类到不同的相关实体中。比如，肿瘤类型可以归集为某一个独立特征（如星形细胞表型或某一个特殊基因型），这种称之为“归类（lumping）”的方法可形成不同类型的肿瘤（如BRAF突变多形性黄色星形细胞瘤和BRAF突变转移性黑色素瘤）。

另一种方法是将类型尽可能的拆分为不同亚型，这种“拆分（splitting）”的方法可见于目前的白血病分类，在根据形态学确定的类型内进一步根据基因型细分亚型，这样可能出现一些罕见亚型。

另一种可选择的方式就是类似于2016版WHO CNS分类中髓母细胞瘤采取的“混合匹配（mix and match）”，组织学确定一系列名称，基因型定义一系列名称，两者可组合形成整合诊断。

这种方式在利用简洁的模式传递关键诊断信息的同时提供了极大的分层灵活性。重要的是，齐总某些整合会更为常见，因此常规使用的整合诊断数量是可控的。

在第一次全体会议时该方法作为潜在模型被提出，儿童型IDH野生、H3野生型胶质瘤伴显著的弥漫性结构的肿瘤被作为一个范本进行分类（表2）。如下所述，cIMPACT-Utrech委员会强烈建议使用这种混合匹配模式对一系列胶质瘤/胶质神经元肿瘤进行分类，这类肿瘤有很多组织学表型及很多基因型（表3）。

表2. 儿童型IDH野生、H3野生型弥漫胶质瘤分类，示意实现整合分层诊断的混合方法。肿瘤类型通过组织学信息及第二层的基因改变信息整合位于最高层，同时提供其他分层信息。

表3. 可能的将来关于儿童型胶质/胶质神经元肿瘤的分类，可用于进行整合诊断（见表2）。TKD=tyrosine kinase domain; NOS=not otherwise specified.

在室管膜瘤中，重叠的组织学表型却可能有显著不同的临床行为。这种差异与室管膜瘤跨越CNS的3种胚层的生物异质性相关，也与其显著不同的基因特征和表观遗传特征有关。cIMPACT-Utrech委员会偏向使用解剖部位分类室管膜瘤，将解剖部位融入肿瘤命名。

如幕上室管膜瘤包括幕上室管膜瘤，RELA融合阳性和幕上室管膜瘤，YAP1融合阳性，而后颅窝室管膜瘤则包括后颅窝室管膜瘤，儿童型/PFA和后颅窝室管膜瘤，成人型/PFB。下文将讨论这些新的室管膜瘤以及脊髓室管膜瘤伴MYCN扩增。

室管膜下瘤是一个补充的分类，因为其可发生于上述三个部位并有着相似的临床过程。更详细的室管膜瘤分类提案将是cIMPACT第二工作组第二轮协议中考虑的内容，这些后续的建议可能会有些不同，也可能进入下一版WHO分类。

在此说明这些想法是方便读者进一步理解室管膜瘤分类的现行方案及更新的方法。

肿瘤命名法

工作组考虑肿瘤类型命名的总原则，目前的现状是，现行的命名决定并没有进行通盘考虑。

如有些肿瘤命名包含解剖学部位修正（如第三脑室脊索样胶质瘤）而有些尽管发生于特殊部位却没有解剖学修正（如髓母细胞瘤），有些包含遗传学修正（如胶质母细胞瘤，IDH野生型）而有些尽管有特殊遗传型却没有修正（如非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤）。

名称应尽可能简单，仅部位、年龄或具有清晰临床用途的基因分型可被使用（如脑室外神经细胞瘤VS中枢神经细胞瘤，同样关于室管膜瘤的讨论见上文）。

在此背景下，在定义和描述中包含特定肿瘤特征（如：脊索样胶质瘤发生在第三脑室）提供了分类病种的方法，而没必要在名称中加入修饰语。根据这些建议，推荐修改一些肿瘤类型的名称（见表4）。

表4. 让命名更统一和简洁的推荐名称改变。

*这些是Utrecht会议讨论的瘤种，而不是所有的CNS肿瘤。位置需要：需要位置信息来更好的和其他肿瘤类型/亚型进行区分。无基因型：命名中不包含基因信息，不需要基因信息表明类型/亚型。其他：根据2019版WHO软组织及骨肿瘤分类命名进行修订。

†位置删除（“第三脑室”）

‡位置删除（“大脑”）

§位置删除（“透明隔及侧脑室”）

甲基化表达谱

现有观点已接受甲基化表达谱可为CNS肿瘤分类诊断提供有力的信息支撑。

cIMPACT-Utrecht委员会认为很多中枢神经系统肿瘤类型及亚型可通过其甲基化表达谱进行可靠的区分，但同时提出，合适的方法学及可控的组织样本标准仍有待进一步确认，因此目前仍很难单独依赖于甲基化表达谱来定义特定肿瘤类型或亚型（参见“高级别星形细胞瘤伴毛细胞特征”和“弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤”章节）。

实际上，大多数肿瘤类型及亚型能够通过其他方法（如综合组织学和确定的基因改变）进行可靠的区分。

分级：阿拉伯数字VS罗马数字

传统的中枢神经系统肿瘤WHO分级使用的是罗马数字，每一个实体分配到一个级别。比如，肿瘤定义为间变性星形细胞瘤，其自动分配为WHO III级，不可能存在WHO I、II、IV级的间变性星形细胞瘤。然而，很多其他系统的肿瘤分级包含于肿瘤类型内，比如，恶性周围神经鞘瘤可能是1、2、3级，且这些分级用阿拉伯数字表示。

在2016版CNS WHO分类中，血管外皮瘤/孤立性纤维瘤就采用后一种方式进行分级，即使用一个包含三个等级的名称。在肿瘤分级系统中使用罗马数字的风险在于II、III、IV之间的笔误，而这一错误可能导致不同的临床后果。

此外，第五版WHO蓝皮书强调使用更统一的方式进行肿瘤的分类分级，并推荐使用阿拉伯数字。综合以上考虑，cIMPACT-Utrecht工作组推荐：

①IDH突变型星形细胞瘤调整为内在肿瘤分级系统（如下）。

②所有WHO CNS肿瘤分级调整为阿拉伯数字以减少错误发生可能。

[在本文中，因为调整为阿拉伯数字的建议还没有被第五版CNS WHO分类接受，所以我们在提及WHO实体及其相应分级时仍采用罗马数字。我们希望所有的中枢神经系统WHO分级都能够在第五版蓝皮书中均调整为阿拉伯数字]

二

特殊类型、亚型、定义及分级标准

cIMPACT-Utrecht会议确认了下列特殊类型、亚型、定义及分级标准，并推荐其进入下一版WHO分类（见表1A章节）。依据WHO指南第5版定义章节，我们将定义尽可能简化，仅包含诊断所必需的的特征，将其他附加的细节留待其他章节描述。

胶质母细胞瘤，IDH野生型诊断标准

cIMPACT-Update3中建议，在成人IDH野生型弥漫星形细胞瘤中，存在以下3种遗传改变之一（TERT启动子突变、EGFR基因扩增、7号染色体获得联合10号染色体丢失（+7/-10））时应将其分类到WHO IV级中。在当时建议的是“弥漫星形细胞瘤，IDH野生型伴有胶质母细胞瘤分子特征，WHO IV级”这一比较复杂的定义。

该定义的特征在cIMPACT Update3已经进行详细讨论，具体内容可参阅相关文章。近期的数据也证实此类肿瘤的患者预后与组织学经典的胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHO IV级肿瘤的预后相似。

cIMPACT-Utrecht会议推荐命名可简化，利用这三个基因参数来确定胶质母细胞瘤，IDH野生型的诊断，这将利于此类患者进入临床实验。

换句话说，IDH野生型弥漫星形细胞瘤在符合以下标准是可考虑诊断为“胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHO4级”：存在微血管增生或坏死或三个基因中一个或多个改变（TERT启动子突变、EGFR基因扩增、+7/-10拷贝数改变）（表5）。

值得注意的是，这将存在IDH野生型弥漫星形细胞瘤虽然缺乏胶质母细胞瘤的组织学特征（如微血管增生和坏死），但是仍被定义为胶质母细胞瘤。

表5. 推荐的胶质母细胞瘤，IDH野生型诊断标准。

星形细胞瘤，IDH突变型，2-4级的命名

cIMPACT的第二次更新中，第一工作组提出了IDH突变型弥漫星形细胞瘤的分级命名问题，在cIMPACT-Utrecht会议上讨论通过了他们的推荐，详见表6。

该命名系统的主要特征如下：转变为带有阿拉伯数字分级的单一名称（星形细胞瘤，IDH突变型），不再使用术语“胶质母细胞瘤，IDH突变型”，保留组织学特征，引入一个遗传参数（CDKN2A/B纯合子缺失）来确认4级的分级。

在该命名体系中，符合2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准中的间变星形细胞瘤，如果出现IDH突变，应检测CDKN2A/B纯合子缺失，如果出现纯合子缺失，则应定义为4级。

（在预后判断中，在IDH突变型星形细胞瘤中还发现一些与CDKN2A/B纯合子缺失具有等效作用的改变，如RB1突变、CDK4扩增，但此次会议中仍不能被完全确认，因此这些基因特征没有被推荐进入IDH突变星形细胞瘤的分级体系中。）

显著的有丝分裂活性仍作为2、3级肿瘤的区分标准，尽管这一宽松的定义标准在今后的分级系统中能否继续使用仍不明确。

微血管增生和坏死仍作为4级肿瘤的诊断标准，尽管这些4级肿瘤如果缺乏CDKN2A/B纯合子缺失，其侵袭性会减弱，但是仍为高侵袭型肿瘤。详细信息可见于cIMPACT第二轮工作组1 的cIMPACT Update5。

表6. 推荐的星形细胞瘤，IDH突变型的定义及分级标准。

弥漫胶质瘤，H3.3 G34突变

Diffuse glioma, H3.3 G34-mutant

推荐定义：

发生于大脑半球的弥漫性IDH野生型胶质瘤，伴有成熟组蛋白H3.3 34位点的甘氨酸错义突变为精氨酸或缬氨酸。

特征性特点：

弥漫性胶质瘤，H3.3 G34突变型常发生于儿童和年轻人，部位常见于大脑半球。组织学特征性表现为弥漫性浸润胶质瘤，有星形细胞分化和间变特征，包括核分裂像多见、微血管增生伴有或不伴有坏死。

有些病例组织学上可能类似于中枢神经系统胚胎性肿瘤，镜下可见密集分布的单一形态小细胞，有高核浆比，有时没有明显的坏死或微血管增生。该类型定义诊断标准为发生于成熟H3组蛋白家族3（H3.3）的34号位点，精氨酸（R）或缬氨酸（V）取代甘氨酸（G）的错义突变（H3.3 G34突变）。

H3.3蛋白由两个重复非依赖性基因编码，即位于1q42.12的H3F3A和位于17q25.1的H3F3B，而胶质瘤中的H3.3 G34突变常发生于H3F3A。免疫组化检测H3.3 G34突变蛋白H3.3G34R或H3.3 G34V，可以作为DNA测序的替代诊断方法。

肿瘤细胞核内缺乏OLIG2表达是常见的免疫组化特征（据报道接近90%的病例），同时伴几乎所有病例的ATRX表达缺失和P53过表达，对应ATRX和TP53基因突变。尽管存在这些差异性的组织学特征，该类肿瘤表现出独特的甲基化谱特征，可能有助于其诊断。

评论：

在将来的分类系统中，弥漫性胶质瘤，H3.3 G34突变应作为一种新的弥漫性胶质肿瘤来分类，将其区别于现有的IDH突变型、IDH野生型胶质瘤以及H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤。

弥漫性胶质瘤H3.3 G34突变对应WHO IV级。接受现有标准治疗的患者的总生存期略长于IDH野生型胶质母细胞瘤患者，但是低于WHO IV级的IDH突变型星形细胞瘤患者。然而，近期一项关于儿童高级别胶质瘤的研究认为该类型患者具有类似于H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤患者的不良预后。

尽管某些组织学或分子特征被认为是H3.3 G34突变型弥漫胶质瘤患者的预后相关特征，但是将该型肿瘤准确定义到WHO III级或IV级的诊断标准仍未被确认。最后，对于该型肿瘤命名中使用的分子缺陷的最佳数字编号仍有待商榷，也就是说，是根据氨基酸编号（G34）还是根据DNA编码编号（G35）。

具有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤

High-grade astrocytoma with piloid features

推荐定义：

星形细胞瘤，表现为间变特征伴有毛细胞样细胞特征，常见MAPK通路基因改变，伴有CDKN2A/B纯合子缺失以及ATRX核表达阴性（提示突变），有特殊的DNA甲基化谱。

特征性特点：

具有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤，可能为原发肿瘤，也可能演变于低级别肿瘤。与毛细胞型星形细胞瘤相似，常见MAPK通路基因突变，大多数发生于NF1、BRAF和FGFR1。CDKN2A/B纯合子缺失和/或ATRX突变、表达缺失也是常见特征。

肿瘤常发生于小脑，与毛细胞型星形细胞瘤相比，患者预后多不好。但平均生存期长于IDH野生型GBM患者。

评论：

关于这一新类型肿瘤，进行了广泛的讨论。该肿瘤组织学特征在一定程度上会有变化（不是所有病例都有毛细胞样特征），在已发表文献中，该肿瘤仅通过独特的甲基化状态进行诊断。

此外，该类型在会议前只有一篇文献发表，另一篇文献是在Utrecht会议后发表。虽然如此，委员会认为尽管对于该肿瘤还有很多方面需要了解，但是该肿瘤与组织学上的间变星形细胞瘤及毛细胞型星形细胞瘤都有区别。

使用“高级别”而不是“间变”，是为了避免与“间变型星形细胞瘤”、“伴间变特征的毛细胞性星形细胞瘤/间变性毛细胞型星形细胞瘤”相区别。最后，因为生存数据很有限，自由回顾性患者队列等进一步研究仍需进行，以确定这些肿瘤临床预后是否与WHO III级肿瘤类似。

星形母细胞瘤，MN-1改变

Astroblastoma, MN1-altered

推荐定义：

界限清楚的胶质来源肿瘤伴MN1改变（常为MN1、BEND2融合），镜下可见立方体样或柱状细胞，呈多变的假乳头状或血管周围生长，血管周围无核区，血管及血管周围玻璃变性，EMA、肾小球足突细胞黏蛋白（podoplanin）局灶阳性。

特征性特点：

该肿瘤常见于年轻患者的大脑半球。EMA及podoplanin在所有瘤体中均表达。GFAP、OLIG2和S100蛋白有不同程度的表达，常见22q及X染色体缺失。

评论：

星形母细胞瘤，MN1改变是一种特殊的肿瘤类型，其亚型尚未被定义，准确地分级标准也尚未建立。尽管在甲基化分类中一大类“中枢神经系统高级别神经上皮瘤伴MN1改变”表现出与星形母细胞瘤相似的组织学表现，但是在形态学上，部分此类肿瘤与星形母细胞瘤还不相符。

未来关于星形母细胞瘤，MN1改变的定义是否需要包括这样不同的组织学模式仍有待确认。在未来的分类中，该肿瘤最佳分类应在“其他胶质瘤”中。

有经典星形母细胞瘤形态而未检测MN1改变的肿瘤应诊断为“星形母细胞瘤，NOS（Not Otherwise Specified）”，而经典星形母细胞瘤缺乏MN1改变的（没有其他星形细胞肿瘤或室管膜肿瘤常见分子特征，如BRAF V600E突变或RELA融合）则应诊断为“星形母细胞瘤，NEC（Not Elsewhere Classified）”。

弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤

Diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor（DLGNT）

推荐定义：

由少突胶质细胞样细胞组成的胶质神经元肿瘤，染色体1p缺失，MAPL通路基因改变，KIAA1549-BRAF融合常见，无IDH突变，常见弥漫性软脑膜肿瘤扩散。

特征性特点：

绝大多数DLGNTs常见于儿童，特征表现为广泛的软脑膜播散。偶尔可见实体性初发瘤体，多见于脊髓。肿瘤也可不伴有软脑膜播散。极少数病例可见神经细胞菊形团，神经节细胞，和/或间变特征。

免疫组化常见少突胶质细胞样细胞内OLIG2、MAP2、S100阳性，GFAP散发阳性或缺失。少突胶质细胞样细胞内可见Syn表达阳性，少见的神经元成分也可为Syn阳性。

评论：

现有数据提示DLGNT是一种独特的肿瘤类型，而不是临时性的类型。基于其稳定的少突胶质细胞样细胞内Syn表达阳性以及偶见的神经节细胞，在未来的分类中，该肿瘤应位于“神经元及混合性神经元-胶质肿瘤”这一大类。该病种的临床行为多变，因此对于分级没有明确的建议。

已经确认两种亚型，DLGNT-甲基化分级（methylation class，MC）-1及DLGNT-MC-2，但是这些亚型只能通过甲基化状态区别。与DLGNT-MC-1相比，DLGNT-MC-2含叠加1q获得，患者生存期较短。

在未进行亚型分类的DLGNT中，1q获得与预后不良相关。1p/19q共缺失常见于DLGNT-MC-1。所有DLGNT都为IDH野生型。

黏液样胶质神经元肿瘤

Myxoid glioneuronal tumor

推荐定义：

界限清晰的胶质神经元肿瘤，肿瘤中心多位于中隔带（中隔核，有时可见于透明隔），但也偶见于脑室周围白质或胼胝体。组织学特征为少突胶质细胞样肿瘤细胞嵌于突起的黏液样/富黏蛋白的基质，有时包含“漂浮”的神经元、神经细胞菊形团，和/或血管周神经毯。

特征性特点：

黏液样胶质神经元肿瘤生长缓慢。从目前报道的有限病例资料来看，其临床过程类似于WHO I级肿瘤，但是脑室内播散并非不常见。特征性基因改变为PGGFRA基因的K385L或K385I突变。甲基化特征接近于大脑胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNT）。

评论：

黏液样胶质神经元肿瘤可归类于“神经元和混合性神经元-胶质肿瘤”。鉴别诊断包括发生于同样中隔部位的其他类型肿瘤。

鉴于此，大脑皮层DNT会多发含黏液结节，在影像学和镜下与黏液样胶质神经元肿瘤均有差异，毛细胞型星形细胞瘤的Rosenthal纤维也不是黏液样胶质神经元肿瘤的常见特征。

此外，黏液样胶质神经元肿瘤少见FGFR1突变或重排，这是大脑皮层DNT及菊形团形成性胶质神经元肿瘤（rosette-forming glioneuronal tumors，RGNT）的常见特征.黏液样胶质神经元肿瘤缺乏BRAF、RAF1或FGFR1突变或融合，这是毛细胞型星形细胞瘤的特征。

青年多形性低级别神经上皮瘤

Polymorphous low-grade neuroepithelial tumor of the young (PLNTY)

推荐定义：

一种绝大多数呈弥漫性生长、常见少突胶质细胞瘤样成分及钙化的大脑肿瘤，免疫组化可见肿瘤细胞以及周边皮层内网状神经成分的弥漫性CD34阳性，MAPK通路激活基因异常，主要为FGFR2、FGFR3或BRAF基因。

特征性特点：

肿瘤主要发生于儿童及年轻人，多出现癫痫。与弥漫胶质瘤难以鉴别的成分可能存在，包括多形性的星形细胞成分以及血管周围的假菊形团样分布的肿瘤细胞。

评论：

PLNTY是一类独特的肿瘤类型，在将来的分类中可能将其置于“神经元及混合神经元-胶质肿瘤”，或者更具体的置入“儿童型胶质肿瘤及胶质神经元肿瘤”（见表2,3）。

有相似组织学形态和临床行为的肿瘤在既往多被报道为非特殊型的DNT、弥漫胶质神经元肿瘤、长期癫痫相关肿瘤、大片钙化的低级别胶质瘤和儿童型少突胶质细胞瘤。

PLNTY与这些不同称呼的肿瘤之间的确切关系尚不明确，尤其是其与FGFR改变型儿童型IDH野生型少突胶质细胞瘤，该肿瘤目前尚未系统性检测CD34表达和其DNA甲基化状态。

多结节及空泡状神经元瘤

Multinodular and vacuolating neuronal tumor（MVNT）

推荐定义：

由散在分布和结节状分布的单一形态神经成分组成的神经上皮肿瘤，肿瘤细胞及基质内可见空泡样改变。

特征性特点：

MVNTs临床行为呈良性。该肿瘤可能不诱发临床症状，或伴有癫痫、头痛，也可其他非定位性症状。常见于大脑，通常位于皮层表面，最常累及成人（平均年龄40岁）的颞叶、额叶。

肿瘤结节通常占据皮层深部和临近的白质，尽管也能见到因为更广泛的神经成分分布引起皮层或海马的条带样/螺旋样肿胀。肿瘤内神经元多呈中-大体积，随机分布或沿薄壁血管分布。

有的MVNTs也会包含小的少突胶质细胞样成分。显著的神经元异型性罕见，病变缺乏经典节细胞肿瘤的嗜酸性颗粒小体和炎症浸润。基本没有核分裂像。免疫组化来看，神经元成分是GFAP阴性，稳定表达HuC/HuD神经元相关抗体和OLIG2，常在胞浆内呈Syn弱阳性，与皮层相比，Syn在结节基质内表达相对减弱。

此外，神经元成分表达200kDa的非磷酸化NF蛋白抗原，但通常NeuN、CgA和磷酸化NF阴性。某些MVNTs内细胞出现胶质特异性抗原（GFAP-delta）表达，被认为是肿瘤存在胶质成分的证据。通常伴随MVNTs的是CD34标记的网状神经成分，但神经元成分本身为CD34阴性。

多数病例Ki67指数不超过1%，但是仅见于小的结节内细胞，而不是神经元成分。目前为止，MVNTs中未发现BRAF V600E突变、KIAA1549-BRAF融合以及IDH1/2、ATRX、TP53、TERT、CIC、FUBP1、PRKCA、CDKN2A、FGFR1异常。但是MVNTs可见MAPK信号通路激活基因异常（MAP2K1外显子2突变，非V600E的BRAF突变以及FGFR2融合）。

评论：

MVNT已被收录于2016版WHO分类中，但是只是作为节细胞肿瘤的一种组织学补充。cIMPACT-Utrecht会议认为该肿瘤应该是一种独立的瘤种，可被置于“神经元与混合神经元-胶质肿瘤”，是WHO I级肿瘤。而MVNTs存在克隆性基因改变，提示其更像一个肿瘤性病变而不是发育异常。

幕上室管膜瘤，YAP1-MAMLD1融合阳性

Supratentorial ependymoma, YAP1-MAMLD1 fusion-positive

推荐定义：

起源于幕上结构的室管膜瘤，伴有YAP1和MALMLD1融合。

特征性特点：

幕上室管膜瘤，YAP1-MAMLD1融合阳性主要发生于幼童（＜3岁），但偶可见于成人。常见于女性。肿瘤常为脑室内或脑室旁的大型占位，伴有显著的囊性结构，约占幕上室管膜瘤的4%。

L1CAM或p65免疫组化染色阴性。伴有YAP1-MAMLD1融合的室管膜瘤患者预后通常比RELA融合阳性室管膜瘤患者的要好。肿瘤有特殊性的甲基化特征。

评论：

幕上室管膜瘤的一些罕见病例可见YAP1与其他配体融合，如FAM118B，但是这些不同的YAP1融合肿瘤的生物学特征及临床特征尚不明确，因此这些不同配体融合的肿瘤在此没有纳入幕上室管膜瘤，YAP1-MAMLD1融合阳性。

后颅窝室管膜瘤，儿童型/PFA

Posterior fossa ependymoma, pediatric-type/PFA

推荐定义：

后颅窝室管膜瘤，有PFA型DNA甲基化特征和/或免疫组化缺乏H3 K27me3表达阳性。

特征性特点：

后颅窝室管膜瘤，儿童型/PFA常见于婴儿及儿童。肿瘤表现出特征性的室管膜分化组织形态，常见间变特征。总的来说，后颅窝室管膜瘤，儿童型/PFA患者的预后差于后颅窝室管膜瘤，成人型/PFB。

评论：

对于所有后颅窝室管膜瘤以及儿童型/PFA肿瘤来说，染色体1q获得存在被认为是一个不良的预后因素。然而，一些儿童型/PFA室管膜瘤即使没有高频的1q获得，仍然预后不良。

部分少见的后颅窝儿童型/PFA室管膜瘤 (约4-5%)可有H3 K27M突变。但这一发现不能支持弥漫中线胶质瘤的诊断，而且该突变目前在儿童型/PFA室管膜瘤中的预后意义不明。室管膜瘤的命名将由cIMPACT 工作组2进一步讨论，后续的WHO使用的名称可能与此处所用的不一致。

后颅窝室管膜瘤，成人型/PFB

Posterior fossa ependymoma, adult-type/PFB

推荐定义：

后颅窝室管膜瘤，有PFB型DNA甲基化特征，和/或免疫组化核内H3K27me3表达阳性。

特征性特点：

后颅窝室管膜瘤，成人型/PFB常见于青少年及成人。组织学上来说，该肿瘤有典型的室管膜瘤特征，可与儿童型/PFA组织学表现基本一致。但绝大多数没有间变特征。该肿瘤常出现全染色体的倍数改变。

后颅窝成人型/PFB室管膜瘤预后优于后颅窝儿童型/PFA室管膜瘤。如上所述，室管膜瘤的命名将由cIMPACT 工作组2进一步讨论，后续的WHO使用的名称可能与此处所用的不一致。

脊髓室管膜瘤，MYCN扩增

Spinal ependymoma, MYCN-amplifie

推荐定义：

脊髓发生的室管膜瘤，伴有MYCN扩增。

特征性特点：

大部分伴有MYCN扩增的室管膜瘤发生于胸椎或颈椎，带有间变组织学特征。与其他室管膜瘤类型不同，该肿瘤有独特DNA甲基化特征。MYCN核染色阳性有助于认定此类肿瘤，但是确诊需要MYCN基因扩增的确认。与其他脊髓室管膜瘤相比，常见扩散，预后不良。

评论：

尽管该肿瘤只见于近期文献报道，但是综合临床和病理特征，仍认为其是一类独特的肿瘤类型。

中枢神经系统神经母细胞瘤，FOXR2激活

CNS neuroblastoma, FOXR2-activated

推荐定义：

神经母细胞和/或神经细胞组成的胚胎性肿瘤，可见不同程度的神经节细胞，富含神经毯的基质，常见染色体1q获得以及转录因子FOXR2不同程度的结构重排激活。

特征性特点：

FOXR2激活CNS神经母细胞瘤通常见于儿童，为大脑皮层内界限清晰的肿块。大多数肿瘤出现FOXR2及NKX21扩增。该肿瘤大部分细胞出现OLIG2和Syn共表达，但是GFAP、Vim表达阴性。

评论：

在后续的分类中，该肿瘤可能被置于其他CNS胚胎性肿瘤中。FOXR2激活是组织病理分类中CNS神经母细胞瘤中最常见的基因改变。

然而，CNS神经母细胞瘤也可见其他基因改变（如MYC扩增的CNS神经母细胞瘤），这些可以被认为是CNS神经母细胞瘤，NEC。FOXR2改变在CNS神经节神经母细胞瘤中的频率尚未明确。对于治疗来说，将CNS神经母细胞瘤，FOXR2激活与恶性胶质瘤、间变性神经节神经胶质瘤、脑室外神经细胞瘤区分开来是非常必要的。

中枢神经系统肿瘤伴BCOR内衔接重复

CNS tumor with BCOR internal tandem duplication ，CNS-BCOR ITD

推荐定义：

恶性肿瘤伴有BCOR外显子15内衔接重复，有单一的圆形或卵圆核，主要呈实体肿瘤生长，有密集毛细血管网，部分病例中可见血管周的假菊形团形成。

特征性特点：

CNS-BCOR ITD的组织学形态多变。栅栏样坏死常见，但是几乎没有微血管增生。胶质瘤样的纤维常见，也有不同程度的OLIG2和NeuN表达。而且间质特征也常能遇见。

评论：

这些CNS内的肿瘤与那些中枢外伴BCOR ITDs的间质肿瘤（如肾透明细胞肉瘤和婴儿原始粘液间质肿瘤）的组织发生关系尚不明确。因此，尽管工作组认为CNS-BCOR ITD是一类独特的肿瘤，有其独有的DNA甲基化特征，可被分类到“其他胶质瘤”类别，但是如果有新的发现也可能调整其分类。

CIC肉瘤

CIC sarcoma

cIMPACT-Utrecht委员会讨论了含有CIC改变的CNS肿瘤，不认为有足够的证据将其与其他器官出现的有相似组织学和基因改变的肿瘤进行区别。因此工作组推荐将CIC改变的肉瘤性肿瘤分类与2019版WHO软组织与骨肿瘤分类保持一致。

虽然如此，目前研究的大部分颅内伴CIC重排的肉瘤都存在NUTM1作为融合配体，而颅外骨和软组织来源的CIC重排肉瘤基本存在DUX4作为融合配体。目前对于CIC融合配体对这些肿瘤的生物学行为及预后有何影响还不明确。

三

总结

会议组织者希望cIMPACT-Utrecht会议能够讨论特殊的新发现的CNS肿瘤类型，但是参会者也讨论了评估个别肿瘤类型过程中的关键原则。

我们已经认识到上述的某些建议是非常重要的，比如，弥漫星形细胞瘤分级的调整，可能需要一些时间来接受这些改变。

比如，我们发现现在可能出现这种情况，组织学诊断不是“胶质母细胞瘤”，但是最后的整合诊断却是“胶质母细胞瘤”（III级“间变星形细胞瘤”，IDH野生、H3野生，存在TERT启动子突变或EGFR扩增或+7/-10拷贝数改变）。

同样也存在组织学诊断“胶质母细胞瘤”，但是最后整合诊断却不是“胶质母细胞瘤”（IDH突变星形细胞瘤，组织学或分子诊断考虑WHO IV级，但却被分类到“星形细胞瘤，IDH突变型，4级”）。

我们也了解这些新技术的引进需要对现行临床实践的进行深度调整和适应，这种调整在全球不同的卫生机构将以不同的进度进行。在调整期，在那些不能获得这些新技术的区域，广泛的使用NOS这一标签并进行诊断会诊可以提供一定的便利。

2016版WHO CNS分类的改变在最近几年被很好的接受，让我们颇受鼓舞。同时我们也希望在将来这些关于新肿瘤类型及诊断原则的推荐也能被很好的接受。