美国芝加哥西北大学病理科的Craig Horbinski等系统性综述脑肿瘤的分子病理位点及检测的必要性，以及对脑肿瘤的预后及治疗方案产生的影响。
——摘自文章章节
【Ref: Horbinski C, et al. Neuro Oncol. 2019 Dec 17;21(12):1498-1508. doi: 10.1093/neuonc/noz119.】
研究背景
多种癌症的病理学和分子学的准确诊断极大地影响后续治疗。临床分子检测依赖于基因组学、表观基因组学和转录组学等工具，尤其对中枢神经系统肿瘤的诊断显得越来越重要。美国芝加哥西北大学病理科的Craig Horbinski等系统性综述脑肿瘤的分子病理位点及检测的必要性，以及对脑肿瘤的预后及治疗方案产生的影响。
研究结果
一、胶质瘤
胶质瘤是一组来源于胶质细胞的异质性肿瘤，由于驱动性突变的不同，肿瘤的发展、侵袭性和预后也截然不同，这些结果常与特定的分子基因突变密切相关。
1.毛细胞星形细胞瘤、神经节细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤：建议行BRAF基因融合、或V600E突变检测。
毛细胞星形细胞瘤是最常见的WHO Ⅰ级星形细胞瘤，BRAF基因融合或V600E突变者预后较好；分离性BRAF V600E也常见于其它WHO Ⅰ级胶质瘤，如神经节细胞瘤和胚胎发育异常神经上皮肿瘤。维罗非尼是新一代BRAF靶向抑制剂，对V600E靶点有较好的治疗效果。
2.弥漫性星形细胞瘤：建议行IDH基因突变、MGMT甲基化、TP53突变、ATRX突变、CDKN2A纯合缺失、RB1缺失或突变及CDK4扩增检测。
大多数WHO Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞瘤及继发性胶质母细胞瘤均有特征性的IDH 1、2突变。IDH突变型胶质瘤比野生型胶质瘤侵袭性弱、对化疗反应较好。大多数IDH突变型胶质瘤同时包含MGMT甲基化、TP53突变及ATRX突变。涉及细胞周期的部分分子基因改变，如CDKN2A纯合缺失、RB1缺失或突变、CDK4扩增对预后有显著影响，可缩短WHO Ⅱ-Ⅲ级IDH野生型星形细胞瘤的总生存期。
3.少突胶质细胞瘤：建议行IDH突变、TERT启动子突变、1p /19q共缺失及NOTCH1突变检测。
IDH突变和1p/19q共缺失对于诊断少突胶质细胞瘤十分必要。端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变存在于大多数少突胶质细胞瘤中。IDH突变、TERT启动子突变、1p/19q共缺失是少突胶质细胞瘤预后较好的指标，但NOTCH1突变与这些肿瘤的快速进展相关。
4.胶质母细胞瘤：建议行IDH突变、TERT启动子突变、7号染色体扩增及10号染色体缺失、EGFR扩增、Met基因扩增及FGFR3融合检测。
现有发现的GBM特征性分子有TERT启动子突变、7号染色体扩增和10号染色体缺失、EGFR扩增、PDGFRA和Met等其它受体酪氨酸激酶的扩增，以及PTEN和NF1的突变。绝大多数GBM至少包含上述两种突变。对可疑GBM进行深层分子特征检测不仅有助于最后诊断，而且有助于指导制定治疗决策。近期研究显示，EGFR可能对抗体偶联药物Depatuxizumabmafodotin（也称Depatux-M，ABT-414）产生治疗反应，另一类靶向FGFR3融合的抑制剂也有潜在的治疗效应。
5.儿童低级别胶质瘤：建议行BRAF基因融合、V600E突变、FGFR1改变、MYB或MYBL1重排检测。
低级别弥漫性胶质瘤在儿童和青少年中广泛存在，其预后比成人好。如前所述，其中有BRAF V600E突变。以及FGFR1改变，包括扩增或突变；或出现MYB或MYBL1重排。
6.胶质瘤中的MGMT启动子甲基化：建议对TMZ化疗者行MGMT启动子甲基化检测。
MGMT启动子甲基化是重要的预后预测因子，表示GBM患者对TMZ有良好的治疗反应。在EORTC 22033的Ⅲ期临床试验中，MGMT启动子甲基化可以预测TMZ的治疗反应，任何考虑TMZ治疗的胶质瘤都必须检测MGMT启动子甲基化。
7.胶质瘤中的组蛋白突变：建议对中线肿瘤行H3F3A突变检测；建议对室管膜瘤行RELA融合检测。
在弥漫性星形细胞瘤中存在H3F3A组蛋白中H3位点突变；其中，H3K27M突变是位于桥脑以及儿童和成人中线部位，如基底节区、丘脑、中脑和脑干的胶质瘤的特征性突变。H3F3A-K27M突变与侵袭性行为相关。2016年中枢神经系统肿瘤WHO分类方案中将具有组蛋白H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤划为Ⅳ级脑肿瘤，无论是否存在坏死和微血管增生。
室管膜瘤起源于神经胶质前体细胞，也归类为神经胶质瘤。室管膜瘤不具有IDH突变或1p/19q共缺失。网状内皮组织增生症病毒癌基因同源物A（RELA）融合引起核因子Kappa-B信号转导增加，可能与其强侵袭性相关。这类室管膜瘤现有单独的命名：室管膜瘤，RELA融合阳性。
二、胚胎源性肿瘤
1.髓母细胞瘤：建议行WNT、CTNNB1突变、APC突变、Monosory6、SHH、GAB1、YAP1、MYC扩增及MYCN扩增检测。
所有的髓母细胞瘤都是WHO Ⅳ级；其4种主要的分子亚型的行为学差异很大。WNT驱动的髓母细胞瘤侵袭性最低，其特征是连环蛋白1（CTNNB1）、腺瘤性息肉病杆菌（APC）突变以及Monosory6阳性。部分肿瘤显示β-catenin核局限化。Sonic Hedgehog（SHH）型髓母细胞瘤预后稍差。SHH型髓母细胞瘤的特征是生长因子受体结合蛋白2联合结合蛋白1（GAB1）和Yes相关蛋白1（YAP1）免疫阳性。WHO将后两种髓母细胞瘤合并为单一的非WNT /非SHH成神经管细胞瘤型。这组肿瘤常见复发及播散转移，可见MYC、MYCN扩增。
2.非典型畸胎样横纹肌瘤：建议行INI1突变检测。
这是一类高度侵袭性的胚胎性肿瘤，INI1突变是良好预后的标志。
3.PNET：建议行C19MC扩增检测。
最近研究显示，大多数PNETs实际上是如同GBM的已知类型的肿瘤。以前归类为PNETs的肿瘤中，出现新的不同实体。具有丰富的神经纤维网和肿瘤细胞排列呈花簇样的胚胎性肿瘤、室管膜细胞瘤和髓上皮瘤的预后都很差，其特征是microRNA簇C19MC的扩增。
三、其它肿瘤
1.颅咽管瘤：建议行CTNNB1突变、β-catenin表达、BRAF V600E突变检测。
颅咽管瘤主要分为两种亚型：造釉细胞型和乳头型。造釉细胞型主要包含CTNNB1突变和β-catenin表达。乳头型主要为BRAF V600E突变。CTNNB1和BRAF筛查有助于区分颅咽管瘤和鞍区非肿瘤性囊性病变。
2.脑膜瘤：建议行BAP1突变、TERT启动子突变检测。
组织学分级仍然是脑膜瘤预后分层的标准，但目前的WHO分类方案在很大程度上不能准确预测肿瘤复发、指导系统治疗方案或判断总体预后。对脑膜瘤已经进行大量的测序工作发掘潜在的可操作靶点。BAP1突变常见于横纹肌样脑膜瘤，TERT启动子突变和DMD缺失提示预后较差。
结论
四、总结
对于不同脑肿瘤，准确诊断和进行亚分类所需的分子检测如下表：
