我们知道肢端肥大症的治疗目标包括三大方面，所有疗效相关的研究也是从这三大方面进行评价的。这三大方面如下：

（1）生化达标：生长激素（GH）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）；（2）垂体影像：缩小消除垂体肿瘤、防止其复发；（3）临床表现：改善肢大的临床异常、生活质量，通过肢大症状体症、肢大并发症、垂体其他轴功能、生存质量，这几个方面来评估。

生化达标与另外两方面呈正相关，但也要注意症状改善似乎并不完全依赖于生化指标的控制，要关注除生化达标外的全面的治疗获益。

2. 生化达标是主要的客观指标，但要注意其中的细节。

（1）每个研究采取的生化达标的项目不同，结果就不同。例如单独采用GH达标作为主要疗效指标，与单独采用IGF-1达标；采用GH和IGF-1两者同时达标，这些主要疗效指标的判断方法不同，疗效的百分率就有很大的差别。

（2）GH和IGF-1的判断切点不同，结果就不同。肢大指南建议，GH生化达标是随机GH<2.5ng/ml，口服糖耐量试验（OGTT）GH谷值<1ng/ml；血清IGF-1生化达标是IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内。

但是有些研究会使用平均空腹GH<1ng/ml作为疗效标准，有些是空腹2小时内每半小时测定GH，计算GH平均值；有些是空腹1小时内计算GH的平均值。我们的经验，在使用SSA药物的过程中，GH的空腹平均值已经是很稳定的指标，不一定都要做复杂的OGTT试验，多次抽血的创伤花费大。

（3）GH和IGF-1有波动性和变异性，统计分析数据要标化。如果是随机GH测定，可能波动性较大，测定值受饮食、运动等影响因素多。一般IGF-1比较稳定，一天内任何时间测定，不需要空腹测定，但相隔一段时间，也会有个体内的天与天之间的变异度。

IGF-1在统计分析时，不同年龄性别人群的比较，最好标化换算成相对值，最好换算为Z值，或高于同龄高值的百分率，也就是IGF-1不要绝对化比较。因为，在不同年龄不同性别正常人IGF-1水平差异较大。南中国健康成人的血IGF-1水平可以参考我们的文章^[1]。转化为相对值在统计学上更加严格，但在普通人的实际应用上的理解可能不够直观。

（4）培维索孟疗效评价不能用GH测定值的水平来评价。培维索孟是GH受体拮抗剂，通过和内源性的GH竞争结合GH受体，阻断GH的循环通路，从而降低IGF-1水平，但是GH升高、少数患者出现肿瘤体积增大的现象。培维索孟联合生长抑素类似物（SSA）治疗，对IGF-1水平降低会更明显，但GH降低的疗效要受影响，培维索孟主要还是用于SSA用药生化控制不好，尤其是有糖尿病时较好。目前，我国没有这个药物。

3. 肢端肥大症影响的是全身所有系统、组织，不单是GH高和IGF-1高相关的肢大症状体症和肢大的并发症（心脑血管、呼吸系统和代谢糖尿病等方面），还有垂体其他轴功能异常（例如甲状腺功能低下、性腺功能低下），肢端肥大相关的生存质量和普适性生存质量也反映了个体的感觉、社会适应等多维度的人的功能。

这些需要全面评估，但是全面评估的花费不菲，选择一些客观的、可测量的、特异性高、可以标准化的临床指标，尤其是各个中心的、全世界的标准化评估非常重要。

结合以上的介绍，我们来看看这篇2019年发表在《Endokrynol Pol》的多中心、随机、开放、4期、非比较临床研究。这个欧洲的研究是10多年前进行的了（2006年9月至2009年11月），整个研究是70例病人，长效奥曲肽（注射用醋酸奥曲肽微球）40mg/28天共3～4月后，7个患者达到完全生化达标（BC），这7个患者继续用40mg长效奥曲肽治疗，其中3人中途停药，剩下的4人继续完成了4个月长效奥曲肽治疗，1人达到BC（25%），1人达到部分生化目标（PC）（25%）。头3个月未达到完全生化达标的63个患者随机分为加用培维索孟组（A组，31人，每周皮下注射培维索孟70毫克4个月），或加用卡麦角林组（B组，32人，第1周每周两次每次0.25毫克；第2周每周两次每次0.5毫克；第3周每周两次4次0.5毫克；第4周和随后的3个月每天0.5毫克卡麦角林）；A组没有患者最后达到BC，有7个患者达到PC（22.6%），B组有3个患者最后达到BC（9.4%），7个患者达到PC（21.9%）；长效奥曲肽单药继续治疗组IGF1平均下降（-107μg/L）， A组平均下降-252μg/L、B组平均下降-113μg/L；临床症状改善和生存质量三组无差别。

图1.研究设计。

1. 本研究入选受试者标准是：未手术治疗的垂体瘤（微腺瘤或大腺瘤）肢大患者，活动性肢端肥大症定义为平均1小时GH大于2.5μg/L水平和IGF-1高于年龄同时性别调整的正常值上限。未手术人的SSA疗效，会比垂体瘤经过了减瘤手术后SSA的疗效差。故本研究第一阶段只有10%的患者在头3个月长效奥曲肽治疗完全达标（BC）。垂体瘤手术是治疗肢端肥大症的首选，减瘤会提高药物的疗效，很多研究已表明手术前短期应用SSA有明显的益处，不单会缩小垂体瘤、减少手术麻醉风险，而且会提高手术后的半年的生化达标率^[2]。

2. 本研究的疗效指标标准相对严格，完全生化达标（BC）定义为：平均1小时生长激素（GH）≤2.5μg/L同时胰岛素样生长因子-1（IGF-1）正常，即要两项同时达标。部分生化达标（PC）定义为：平均1小时GH>2.5μg/L至<5μg/L，同时IGF-1比基线下降≥50%/或平均1小时GH<2.5μg/L同时IGF-1比基线下降≥50%而且IGF-1>1×ULN。因为BC要求GH和IGF-1同时达标，A组中的培维索孟可以使GH升高，故A组中无人BC，结果看到A组中IGF-1下降更明显。培维索孟作用为选择性的GH受体拮抗剂，并阻止GH与其受体结合，从而导致IGF-1产生减少。然而，由于作用机理阻止了过量的GH的作用，而不是抑制垂体肿瘤分泌GH，因此培维索孟特无法实现IGF-1和GH均正常化。

3. 本研究临床表现的评估、给药治疗的安全性和耐受性评估，都很客观。9项肢端肥大症相关临床症状和体征，按四分制评分，并计算所有9项的平均值，如果有三个或三个以上的项目不存在，则认为总分缺失。使用肢端肥大症生活质量（AcroQoL）问卷评估，该问卷由22个项目组成，每个项目采用5分进行评分，得分越高，表明生活质量越好，自我评分。安全性评估包括体检、生命体征测量、生物化学、肝胆超声和不良事件报告。不良事件使用MedDRA版本12.0进行编码标准化评估。

SSA相对昂贵，好在近年来进入医保降价了很多。肢大药物长期疗效，尤其是改善生命的终点的数据，会更有权威性，但是现在改善生命的数据需要更长期的积累，在全球都还是无法得到的。我们至少是过好每一天。

4. SSA剂量多少算是大剂量呢？我国日常用长效奥曲肽（注射用醋酸奥曲肽微球）20mg每28天肌注一次，我们知道，SSA的疗效是与其剂量和疗程明显正相关的，本研究是使用40mg。过去有研究，对于肢端肥大症持续不受控制的患者，每28天长效奥曲肽 60mg的有效率增高且耐受良好；我们医院消化科对于神经内分泌肿瘤的病人，最大用到90mg/28天，耐受性好。

5. 大家尤其关注副作用，本研究总体的药物相关副作用为37.1%，4.3%是严重副作用，但严重副作用与药物无关，未因为严重副作用导致停药或死亡。联合治疗副作用稍多于单药方案。

总结，入选标准和疗效判断标准不同，数据结果就会不同，选择严格标准可能疗效数据不够漂亮，需要仔细解读各个指标影响因素及其细节。本文最后结论中说，使用大剂量奥曲肽长效制剂仍无法控制的肢大患者中，培维索孟或卡麦角林的使用是安全且耐受性良好的，与单独使用大剂量奥曲肽长效制剂相比，可以提供额外的疗效，但副作用也会多一些。本研究无影像方面变化的数据。

我国治疗肢端肥大症的长效奥曲肽最大剂量一般为30mg～40mg，我们的大剂量不能达标时，可以考虑继续延长SSA的治疗时间，或考虑加用多巴胺激动剂，因为我国无培维索孟，也没有卡麦角林，对于联合长效奥曲肽和溴隐亭的疗效和安全性，我们需要大样本、进行全面评估和总结这个资料。即使单用长效奥曲肽，延长长效奥曲肽的治疗时间会使疗效进一步提高，且耐受良好。我们自己确实要沉下心来长期积累全面的资料，我们临床工作时特别要注意标准化的观察和资料积累。

本研究采用台湾地区数据库分析，以更好的了解肢端肥大症的自然病程。研究随访了1997至2013年的1195例肢端肥大症患者。计算发病率、手术率和再手术率。用标准化死亡率比(SMR)和标准化发病率比(SIR)评估肢端肥大症相关升高的死亡率和恶性肿瘤风险。

研究结果显示，年发病率为2.78/百万人年，性别间几乎无差异(女性vs男性，49.5% vs 50.5%)。仅在50和60岁时以女性为主(发病率比分别为1.37和1.43，p＜0.001和p=0.002)。其中673例(56.3%)接受过垂体切除术，年轻时发病(＜40岁)的患者再手术次数较多(15.5%，p=0.01)。总死亡率为22.3/千人年，中位生存时间仅为4.67年(无性别差异，p=0.38)。这些肢端肥大症患者的总SMR为1.41。患者中新诊断恶性肿瘤的有87例，恶性肿瘤发病率为10.6/千人年(中位5.4年)，恶性肿瘤总SIR为1.91，性别、发病年龄和病程间无差异。

结论：肢端肥大症显著升高死亡风险，恶性肿瘤发生风险升高近2倍。肢端肥大症患者在确诊后应进行积极管理。

表2.1997-2013年台湾肢端肥大症死亡数和死亡时间(按性别和发病年龄划分) (n=1195)