EDITORIALS
1.盐霉素靶向胶质母细胞瘤抗辐射细胞基因组
Salinomycin targets the genome of radioresistant cells in glioblastomas
Steven L Carroll, Jody Fromm LongoNeuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 167–168, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz224目前，胶质母细胞瘤（GBM）标准治疗是手术、放疗和替莫唑胺的联合治疗。然而，GBM复发率高，中位生存期短。目前治疗失败的原因：①MGMT基因编码的酶可抑制替莫唑胺的作用。②GBM细胞主要通过同源修复（HR）途径修复由放疗产生的DNA双链断裂。③替莫唑胺在DNA中产生双链断裂，获得性替莫唑胺耐药性反映了修复这些断裂的HR的发展。④IDH1突变导致Rad51的表达增加，Rad51是驱动HR的关键蛋白。⑤GBM肿瘤干细胞（CSCs）能够潜在激活DNA修复途径，具有特别的抗辐射性。DNA修复途径的破坏，迫使肿瘤依赖其剩余的功能性DNA损伤修复途径。利用这种依赖性可以治疗肿瘤。盐霉素与TRAIL相互作用，诱导GBM细胞凋亡，抑制胶质瘤CSCs的生长，被认为是GBM的治疗剂。Lim等人发现盐霉素可以抑制HR并促进GBM中的复制叉断裂。通过构建盐霉素-生物素结合物，观察到盐霉素介导的自噬破坏了RAD51，从而阻止HR。盐霉素还下调核糖核苷酸还原酶催化亚基的表达，导致复制分叉停滞和单链DNA形成，触发了DNA双链断裂和S期阻滞，出现细胞凋亡。Lim等人还发现，盐霉素减少GBM异种移植物培养物中抗辐射CSCs的数量，抑制HR。盐霉素与放疗联用可协同促进DNA损伤和抑制HR。此外，苯盐霉素衍生物更能促进DNA损伤和抑制HR。总之，有效抑制HR的药物，特别是在GBM-CSCs中，与其他基因毒性治疗结合使用时，将对胶质瘤治疗有效。盐霉素成为包括放疗或基因毒性药物在内的组合治疗的一部分。2.针对嘧啶代谢的胶质母细胞瘤治疗
Targeting pyrimidine metabolism for glioblastoma therapy
Veerakumar Balasubramaniyan, Krishna BhatNeuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 169–170, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz239胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最具侵略性和最常见的脑肿瘤。目前，脑肿瘤的分子和细胞研究正在迅速发展，但是将这种知识转化为新疗法的步伐却相对缓慢。针对此问题，Echizenya等人证明Fujifilm公司开发的化合物库可以用来识别胶质瘤起始细胞（GIC）对替莫唑胺（TMZ）敏感的新靶点。在他们的初步筛选中，作者基于TMZ耐药胶质瘤干细胞（GSC）中20％的细胞存活率，从10560种化合物库中选择了319种化合物。经过层层筛选，作者最终确定了9700和10607这2种化合物。作者使用FLAG标签构建了探针结合物，并使用基于液相色谱-串联质谱的蛋白质组学技术分析了肽段，确定了二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是选中化合物的潜在靶点。随后作者在Fujifilm化合物库中使用了针对DHODH抑制剂的聚焦筛查和药代动力学筛查，发现了一种高度稳定的DHODH抑制剂10580。由于10580化合物对血脑屏障的渗透性较差，因此作者选择了体内皮下GBM小鼠模型，并证明了肿瘤体积的减少。Echizenya等人的研究具有几个独特的方面：首先，作者使用了一个非常规的化合物库来筛选化合物，该化合物库用于照相和印刷行业。其次，他们检查了这些化合物在正常神经干细胞和星形胶质细胞中的功效，以过滤掉对正常细胞有毒的潜在化合物。第三，蛋白质组学方法以无偏倚的方式将DHODH确定为目标，这在筛选未指定用于医学目的的化合物时必不可少。最后，作者结合了体外药代动力学方法来选择具有转化潜能的潜在化合物。总的来说，这项研究为靶向关键代谢点（如嘧啶合成）治疗脑肿瘤提供了可能性。3.针对肿瘤基因驱动的NSCLC伴脑转移瘤是否存在合理的治疗模式？Does an optimal management of brain metastases from oncogenic-driver non–small cell lung cancer exist?
Roberta Rudà, Riccardo SoffiettiNeuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 171–172, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz238目前文献及临床结果表明，EGFR/ALK驱动的NSCLC伴脑转移患者，如果接受合适靶向抑制剂治疗，生存期较没有此类驱动基因突变的患者明显延长。在这一方面，Balasubramanian及其同事在本刊发表的文章显示NSCLC伴脑转移瘤患者的OS分别为EGFR突变组（19.1个月）、ALK组（48个月）。这篇来自Cleveland Clinic的回顾性研究提出脑转移瘤数量不影响EGFR、ALK阳性的NSCLC患者的生存期，但是仍影响野生型患者的生存期。即使这一结论仍需要大规模前瞻性研究进一步证实，但这一结果仍可能支持用TKI取代WBRT、SRS在EGFR突变或ALK重排的NSCLC多发脑转移瘤一线治疗的地位。第一代EGFR TKI（吉非替尼gefinitib及厄洛替尼erlotinib），与颅外病变相比，其在颅内反应率很低，因此其在临床实践中没有得到充分认可。二代EGFR TKI，如阿法替尼（afatinib），对脑转移瘤没有显示出相对于一代TKI的绝对优势。然而三代TKI因其高活性及良好的血脑屏障通过性，展示出非常好的临床效果。奥希替尼（osimertinib）属于三代EGFR TKI，可以显著抑制EGFR T790M突变，能够通过血脑屏障，在脑脊液中达到较高浓度，已被报道在中枢神经系统反应率远高于常规化疗（40-70%VS17-31%），与吉非替尼或厄洛替尼相比PFS显著延长（18.9 VS10.2月）。ALK重排抑制剂同样如此。与克唑替尼（crizotinib）相比，三代ALK抑制剂阿来替尼（alectinib）和布加替尼（brigatinib）均显示出更高的反应率及更长的PFS。最新的三代ALK抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）在前期研究中也显示出更高的颅内反应率。这些结果的欠缺在于所有这些新型TKI的数据均来源小样本分析，因此最佳给药程序仍在一定程度上不甚明了，有待于进一步研究。很明显，在此高效系统性分子靶向治疗的时代，需要重新定义放疗尤其是立体定向放疗在脑转移瘤治疗中的地位及治疗时机。目前仅有研究放疗序贯或联合一代EGFR抑制剂（厄洛替尼）的回顾性研究，而结果似乎仍建议早期放疗联合TKI的使用。然而至今没有数据支持提前使用新型TKI（如奥希替尼、阿来替尼、布加替尼）并推迟放疗和挽救治疗。但是当患者仅有小的脑转移病灶伴或不伴有神经系统症状时，越来越多的肿瘤医生选择单用这些新型TKI。临床前研究提示放疗和EGFR/ALK抑制剂存在协同效应，但是目前仍缺乏此类前瞻性或回顾性研究。至今一些研究进行免疫检查点抑制剂（纳武单抗nivolumab, 派姆单抗pembrolizumab, 阿特珠单抗aterolizumab, 德鲁单抗durvalumab）单独或联合TKI治疗TKI耐药的EGFR突变/ALK重排肿瘤，但是结果仍缺乏说服力。目前对无神经系统症状的EGFR突变/ALK重排的NSCLC患者，脑部扫描检查有无脑转移瘤并非常规检查。但是近期EORTC调查发现欧洲85%的医师在进行此类检查。总的来说，进行TKI治疗之前进行一个基线的脑部扫描似乎是一个更加合理的选择。How should we manage incidental meningiomas?
Farshad Nassiri, Gelareh ZadehNeuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 173–174, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz237脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，其发病率随着年龄的增长而增加，尤其是在60岁以后。随着人口老龄化，可以预期脑膜瘤将持续处于神经肿瘤学治疗的最前沿。目前关于脑膜瘤的研究并不多。在过去的十年中，我们了解到脑膜瘤可携带NF2或互斥的非NF2突变，后者在良性脑膜瘤富集。最近我们了解到表观基因组范围内的DNA甲基化与具有不同临床预后的肿瘤亚组相关。这些研究依赖于切除肿瘤作为患者临床治疗的一部分，且随后将组织进行基因组谱分析。在大多数情况下，患有大型及有症状的脑膜瘤患者治疗策略很简单，几乎所有患者均需要手术治疗。最新指南建议无症状的较小肿瘤（即所谓的偶然发现的脑膜瘤）患者应给予连续的影像学监测。但体积小且在诊断时无症状并不总转化为惰性疾病过程。众所周知，大多数脑膜瘤是良性的，但约20-25％的肿瘤表现为侵袭性行为，其生长快于预期，且术后肿瘤早期复发。因此，某些偶然发现的脑膜瘤实际上是侵略性的，找到该亚组人群的预测特征有助于临床决策。随着脑影像技术的普及和人口老龄化，偶然发现脑膜瘤的管理将给我们系统带来更大的负荷。在本期中，Islim等应用441例患者的临床和影像特征，中位随访55月，建立了偶然发现脑膜瘤患者肿瘤进展的预后模型。进展由临床（症状发展、脑膜瘤特异性死亡率）和影像学结果（T2/FLAIR瘤周高信号、静脉窦侵袭或脑膜瘤体积超过10cm³）构成。作者选择这些影像学结果是因为每个结果都会增加治疗失败的可能（瘤周高信号提示脑部浸润、静脉窦侵袭可能导致肿瘤完全切除困难、脑膜瘤体积超过10cm³会导致无法将放射外科作为一种治疗选择）。使用特征选择方法，作者确定了肿瘤T2/FLAIR高信号（提示钙化）、瘤周T2/FLAIR高信号、脑膜瘤体积增加和毗邻神经血管结构作为诊断后前10年内肿瘤的进展的预测因素。除了毗邻神经血管结构，该模型中的这些特征先前已被证明与偶然发现的脑膜瘤肿瘤生长相关。将进展的风险组分为低，中和高风险三组。基于这些结果，作者提出了一种主动监测策略，用于不同风险评分组并结合患者特征（WHO体力状态和共患病），并将他们的风险计算器供公众使用。尽管传统上认为脑膜瘤是一个较小的问题，但实际上脑膜瘤是最常发现的偶然发现的脑肿瘤，可以在近1％的健康人群中发现。这些肿瘤需要更多关注，Islim等全面详细地介绍了目前我们所知道的最大系列偶然发现脑膜瘤的结局。该研究中约11％的患者经历了疾病进展，这与同一作者已发表meta分析报道的症状发生率相似。该模型可有助于做出有关治疗的决策。但是务必注意，此模型是使用单中心的数据和报告建立的。使用多中心数据进行更详尽的验证将是决定该模型实用性的关键因素。此外，外源性因素（如与脑膜瘤发生和发展有关的激素疗法的使用）如何影响模型性能的研究可能有助于模型进一步完善。5.关于缄默的讨论：基于髓母细胞瘤分子亚型对小脑性缄默的风险分层Conversations on mutism: risk stratification for cerebellar mutism based on medulloblastoma subtype
Jeffrey B Russ, William A WeissNeuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 175–176, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz228小脑缄默综合征（Cerebellar Mutism Syndrome CMS）在髓母细胞瘤手术后发生率约占24％，最新共识强调其言语和情感症状的延迟发作和短暂性，可能伴有认知、颅神经或运动缺陷。目前对CMS的病理生理学和易感危险因素认识仍然有限，尽管何种手术方法可以减少CMS发生以及预测CMS的放射学标记方面已经取得了一些进展，但我们尚未解释肿瘤生物学本身如何导致CMS风险，本文结合本期中Jabarkheel等人的研究，从肿瘤神经发育领域阐述髓母细胞瘤分子亚型特征，髓母细胞瘤4种分子分型（WNT型、SHH型、Group3组、Group4组），从胚胎学细胞起源来说（Group3组及Group4组起源于原始祖细胞、SHH型起源于上菱形唇和外部颗粒中的颗粒神经元前体细胞层（EGL）、WNT型起源于下菱形唇）决定了其有特殊的生长部位（Group3组及Group4组主要位于第四脑室中线、WNT型位于小脑脚或桥小脑角、SHH位于小脑半球），由于部位特点，术后CMS发生率最高的是Group4组，其次是Group3组，其次是WNT型，最低的为SHH型。而这些特点决定了其术前既可从影像学表现上预测分子病理分型。髓母细胞瘤亚型的影像学特征可以与其他预测模型相结合，在术前识别出CMS风险最高的患者，为髓母细胞瘤的治疗进行个性化风险评估奠定了基础，为科学的解释CMS迈出了又一步。REVIEWS
1.胶质瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞的免疫生物学：功能和治疗意义
Immune biology of glioma-associated macrophages and microglia: functional and therapeutic implications
Jun Wei, Peiwen Chen, Pravesh Gupta, Martina Ott, Daniel Zamler ...
Neuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 180–194, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz212
在过去的十年里，中枢神经系统免疫学随着“免疫豁免”概念的废除和脑内淋巴系统的发现而活跃起来。中枢神经系统的免疫防御是由脑内巨噬细胞和小胶质细胞组成的，它们是天然的免疫哨兵，是抵抗各种致病性损伤的第一道宿主免疫屏障。这些髓系细胞是胶质瘤的主要免疫细胞群，占胶质瘤细胞总数的30-50%。实质性小胶质细胞和从外周招募的单核细胞源性巨噬细胞具有特定于疾病的表型特征，具有空间和时间上的差异性，根据其分子特征，它们是异质的亚群。在中枢神经系统炎症（包括胶质瘤）中，髓系细胞比淋巴系细胞占优势，是大脑免疫系统区别于外周免疫系统的一个明显特征。德克萨斯大学安德森癌症中心Heimberger教授，从胶质瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞（GAM）的特性、分子募集驱动因素、命名和功能、治疗性重编程和极化策略、相关挑战以及治疗性调节展望等方面，对胶质瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞的免疫生物学进行了综述和讨论。这些内容对我们了解GAM生物学有很大的帮助，希望GAM导向的治疗能在胶质瘤患者中产生理想的治疗效果。
上图示诱导向M1和M2型巨噬细胞极化的细胞因子的示意图、用于其鉴定的标记物（椭圆形）、利用的关键转录途径（细胞核）、代谢偏好（细胞质）以及它们分泌的免疫效应因子。
【刘红江，杨建凯】
2.一种神经发育性疾病儿童弥漫性固有桥脑胶质瘤的表观遗传重编程和染色质可及性
Epigenetic reprogramming and chromatin accessibility in pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas: a neural developmental disease
Flor M Mendez, Felipe J Núñez, Maria B Garcia-Fabiani, Santiago Haase, Stephen Carney ...
Neuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 195–206, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz218
弥漫性固有桥脑胶质瘤（DIPG）是一种罕见的致死性儿童脑干恶性肿瘤。DIPG主要发生在中位年龄为6-7岁的儿童中，中位生存年龄仅为11个月，只有10%的患者可存活2年。转录分析发现DIPG与发生在大脑半球的其它儿童高级别胶质瘤的特征不同，再加上DIPG患者较年轻的中位年龄，表明DIPG是一种发育起源性疾病，其可能起源于具有特征性突变的神经前体细胞。放疗是DIPG的主要治疗手段，但是放疗只能暂时缓解症状，细胞毒性化疗、免疫疗法的单独或联合放疗的治疗也并未改善患者的存活率且副作用大。为此，Maria G.Castro等从DIPG的基因突变、组蛋白突变、染色质调节因子以及治疗等方面进行了综述。
基因突变在DIPG发育中的作用
发育调节因子激活素A受体I型(ACVR1）突变大约在24%的DIPG患者中存在，是一种典型的突变的基因。ACVR1已被证明是在胚胎发育的后期促进颅面和心脏的正常发育，但是ACVR1在出生后早期桥脑中的作用尚不明确，研究ACVR1在DIPG中的作用可能为治疗提供新的方向。P53在神经系统的发育过程中调节细胞的存活和凋亡，而编码抑癌基因P53的TP53在42%的DIPG肿瘤中发生突变。蛋白磷酸酶，Mg2+/Mn2+依赖的1D（PPMI1D）在23%的DIPG中突变，PPMI1D通过抑制调控成体神经前体细胞G2/M细胞周期进程，在中枢神经系统内稳中起关键作用。
组蛋白突变在DIPG中的作用
组蛋白H3K27M突变通过破坏PRC2介导的H3K27me3沉积而改变染色质组织，这可以直接通过催化失活PRC2，限制H3K27me3标记的扩散，或者将PRC2隔离在它通常不存在的位点。然而，目前尚无研究报道在H3K27M突变的DIPG中获得H3K27me3富集的额外位点及其对胶质瘤的发生的作用。
染色质调节因子在DIPG中的作用
研究发现在DIPG中存在与染色质结构组织相关的其他基因的频繁突变，例如编码属于SWI/SNF家族的染色质重塑蛋白的ATRX基因已被发现在不同的胶质瘤类型中发生突变。在胶质瘤中，还发现编码一种与ATRX形成复合物的蛋白质的DAXX基因的突变。ATRX/DAXX突变只发生在10%的中线部位胶质瘤中，其影响预后的具体分子机制尚不明确。
表观遗传重编程与治疗
H3K27在DIPG中是以低甲基化水平状态存在，具有可塑性，是DIPG的潜在的治疗方法。EZH2是H3K27甲基化的调节因子，是PRC2复合体的催化亚单位，负责H3K27的三甲基化，是一个潜在治疗靶点。在未来的研究中，表观遗传重编程DIPG动物模型中的治疗以及有效的给药方式是保证抗肿瘤效果的基石。
【刘芳】
METADATA ANALYSIS/REVIEW
1.胶质瘤的发生和调整后的生活方式危险因素没有关联：孟德尔随意分析研究
Lack of association between modifiable exposures and glioma risk: a Mendelian randomization analysis
Charlie N Saunders, Alex J Cornish, Ben Kinnersley, Philip J Law, Elizabeth B Claus ...
Neuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 207–215, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz209
胶质瘤发生的病因基础是什么，很少有研究。我们运用遗传学的基因标志来诊察生活方式、心血管代谢以及炎症因子影响等对胶质瘤发生的影响。本研究根据基因指标设定37个危险因素来评估和胶质瘤发生的关联性，研究人群是12488例胶质瘤患者和18169例对照。应用概率值来评估相关影响因素，生活方式和饮食因素有：体重、血浆胰岛素样生长因子1，血肉毒碱、血蛋氨酸、血硒、血锌、循环脂联素、循环类胡萝卜素、铁状态、血钙、维生素（A1、B12、B6、E和25-羟基维生素D），脂肪酸水平（单一不饱和脂肪酸、omega-3和omega-6），循环胎球蛋白A；心脏代谢因素有：出生体重、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三脂、基础代谢率、体脂百分率、体重指数、 空腹血糖、空腹胰岛素原、糖化血红蛋白水平、收缩和舒张压、腰围、腰臀比；促炎症因子有C反应蛋白、血浆白细胞介素-6受体亚单位α和血清免疫球蛋白E。结果发现在纠正多元潜在危险因素，排除单核苷酸多态性相关影响后，没有发现和胶质瘤发生显著相关的危险因素。本研究没有发现37个因素中有明显影响胶质瘤发生的危险因素。
【孙建军】
BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
1.聚醚离子载体同步靶向胶质母细胞瘤DNA复制和同源重组
Simultaneous targeting of DNA replication and homologous recombination in glioblastoma with a polyether ionophore
Yi Chieh Lim, Kathleen S Ensbey, Carolin Offenhäuser, Rochelle C J D’souza, Jason K Cullen ...
Neuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 216–228, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz159
肿瘤由于强大的DNA修复而复发。因此，具有诱导DNA损伤和抑制DNA修复能力的治疗方法，有望提高疗效，使患者从中获益。一项研究探讨了盐霉素对放射治疗的协同作用，进一步揭示了盐霉素离子载体诱导DNA损伤和预防修复的双重作用。文章发表于2020年2月《Neuro-Oncology》。
GBM是一种高侵袭性肿瘤，肿瘤中存在强大的DNA修复机制。其中，同源重组（HR）是解决复制叉断裂引起的DNA双链断裂的主要途径。有证据表明，在GBM中，HR修复成分的上调与预后不良相关。此外，GBM依赖HR修复来增强对DNA烷基化疗法的抵抗力。目前已经研发了一种能够诱导DNA损伤和抑制修复的具有良好协同特性的药物，即盐霉素。盐霉素是从白色链霉菌中分离出来的一种离子载体。Calzolari首次发现盐霉素与TRAIL协同作用，导致GBM细胞凋亡。概述了盐霉素在靶向GBM的潜力，与TMZ协同作用。因此，本研究详细描述盐霉素，了解其协同特性。寻求开发第一代衍生物，以期提高疗效，进而减少潜在的毒性问题。本研究采用体外原代GBM模型和离体GBM患者组织块，通过免疫印迹、流式细胞术、免疫荧光、免疫组化和质谱等方法研究盐霉素的作用机制。采用原位GBM动物异种移植模型进行体内疗效研究。合成了盐霉素衍生物，以提高药物的药效并探讨其构效关系。结果发现：
①盐霉素防止DNA损伤的修复
A.盐霉素存在的情况下，细胞周期阻滞。
B.盐霉素处理的细胞具有完全的HR抑制作用。
C.盐霉素处理的细胞在IR后细胞核中不存在RAD51，它是HR的主要成分。
②盐霉素促进自噬靶向同源重组
A.MAPK验证（pT202/T204ERK1/2）信号传导证实盐霉素诱导自噬。
B.抑制自噬体（A）的形成证实RAD51的丢失是自噬介导的。
C.盐霉素不是通过自噬而发挥作用，而是通过抑制HR。
③盐霉素引起复制叉断裂
盐霉素在快速分裂的GBM细胞中诱导复制叉断裂。
④盐霉素靶向抗辐射干细胞样群体
A.盐霉素处理的细胞显示染色质浓缩、DNA断裂和随后的细胞死亡。
B.与IR结合后细胞凋亡加剧。
C.CD133被认为是胶质瘤干细胞标志物。
D.盐霉素阻止体外肿瘤细胞进行复制，包括DNA DSB形成和HR抑制。
⑤盐霉素与放疗的协同作用
A.盐霉素5mg/kg（基于脑重量）是最大耐受剂量，没有明显的神经毒性迹象。
B.当联合使用时，盐霉素（5mg/kg）能够与IR协同作用，将总生存期提高。
⑥盐霉素苯衍生物体内药效增强
A.盐霉素的有益性质保留在苯（Sal-Bz）衍生物中，具有更大的疗效。
B.与相同浓度的盐霉素相比，Sal-Bz与IR在体内具有显著的协同作用。
根据以上研究表明：盐霉素诱导毒性DNA损伤，并通过靶向同源重组(HR)阻止后续的修复。盐霉素以抗辐射能力更强的GBM干细胞为靶点，并与放射治疗协同作用，显著延缓体内肿瘤的形成。进一步开发了盐霉素衍生物，它们在体内表现出更大的疗效，同时保留了相同的作用机制。盐霉素具有诱发DNA损伤和抑制HR的作用，可显著提高放射治疗的疗效。重要的是，第一代盐霉素衍生物显示出更大的疗效，可能为这些药物的临床试验铺平道路。
本研究证实了其他研究结果显示盐霉素具有有效的抗肿瘤作用，并且能够靶向GBM中的干细胞样群体。此外，还鉴定了盐霉素以前的非特异性功能，证明了其诱导DNA双链断裂和预防HR的能力。这些特性使盐霉素能够与放射治疗在体内外协同作用。同时还开发了具有增强药代动力学（PK）特性的盐霉素衍生物。一种盐霉素苯衍生物表现出增强的PK，同时保持其协同性质。总之，本研究揭示了盐霉素以前未知的功能，并定义了一个第一代衍生物，可能适合未来的临床试验。
【郭艳红，周宇杰】
2.一种新的嘧啶合成抑制剂的发现，能够消除胶质母细胞瘤起始细胞
Discovery of a new pyrimidine synthesis inhibitor eradicating glioblastoma-initiating cells
Smile Echizenya, Yukiko Ishii, Satoshi Kitazawa, Tadashi Tanaka, Shun Matsuda ...
Neuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 229–239, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz170
胶质母细胞瘤起始细胞（GIC）包含对放疗和化疗有抗性并导致癌症复发的细胞致瘤亚群。这项研究的目的是使用高通量药物筛选方法鉴定能特异性消除GIC的新型化合物。作者使用10560个独立化合物进行了基于细胞增殖/死亡的药物筛选，并使用配体结合和质谱分析法将二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）确定为选定化合物10580的靶点蛋白。通过体外细胞增殖/死亡和分化以及体内致瘤试验研究了化合物10580的疗效。10580可以诱导细胞周期停滞，降低GIC中干细胞因子的表达，并在通过口服给药时防止肿瘤发生，而没有任何可见的副作用。机理研究表明，通过拮抗DHODH酶活性（从头合成嘧啶），10580降低了嘧啶核苷酸的水平，并增强了性别决定区域Y–box 2的核输出。在这项研究中，作者确定的10580是一种有前途的针对GIC的新药。考虑到正常组织细胞，特别是脑细胞倾向于使用替代的挽救途径合成嘧啶，作者的发现表明10580可用于胶质母细胞瘤治疗而无副作用。
【赵吉星】
3.TSPO缺乏可诱导胶质母细胞瘤线粒体功能障碍，导致缺氧、血管生成和促生长代谢向糖酵解转变
TSPO deficiency induces mitochondrial dysfunction, leading to hypoxia, angiogenesis, and a growth-promoting metabolic shift toward glycolysis in glioblastoma
Yi Fu, Dongdong Wang, Huaishan Wang, Menghua Cai, Chao Li ...
Neuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 240–252, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz183
线粒体转运体蛋白（Translocator proteins，TSPO）是一类运输胆固醇和卟啉的线粒体膜蛋白，与许多人类疾病有关，包括许多炎症性疾病和各种类型肿瘤，如胶质瘤，是一种十分重要的生物标志物和治疗靶标。TSPO以前被称为外周型苯二氮卓受体，是一种进化上保守的18kDa跨膜蛋白，主要位于线粒体外膜。使用PET和放射性标记的TSPO配体进行的一些临床试验，如11C-PK11195，显示了肿瘤对其的特异性摄取，发现其是监测和量化肿瘤进展的良好指标。TSPO在人脑胶质瘤中高表达，引发了对TSPO作为胶质瘤诊断生物标记物的研究。然而，TSPO在胶质瘤中的作用仍然存在争议，其潜在的分子机制尚不清楚。中国医学科学院北京协和医学院张建民教授的团队通过控制氧化磷酸化和糖酵解之间的代谢平衡，揭示了TSPO在调节胶质瘤生长和血管生成中的新作用。该发现为TSPO在调节线粒体功能、细胞代谢和肿瘤发生中的生物学作用提供了新的见解。
该团队采用TSPO基因敲除异种移植和小鼠自发性胶质瘤模型，探讨TSPO在胶质瘤发病中的作用。用Seahorse XF细胞外流量分析仪检测TSPO基因敲除和野生型胶质瘤细胞线粒体氧化磷酸化和糖酵解。结果显示，TSPO缺乏促进小鼠GL261细胞和人源性干细胞样GBM1B细胞体外增殖。TSPO基因敲除可促进颅内移植瘤和小鼠自发性胶质瘤模型的肿瘤生长和血管生成。TSPO的丢失导致大量线粒体碎片，葡萄糖摄取和乳酸转化增加，氧化磷酸化降低，糖酵解增加。总之，TSPO控制线粒体氧化磷酸化和糖酵解之间的代谢平衡，是胶质瘤生长和恶性进展的关键调节因子。
上图TSPO缺乏导致大量线粒体碎片和代谢向糖酵解转变。
【霍浩然，杨建凯】
4.胶质瘤相关的小胶质细胞/巨噬细胞CCL5通过钙依赖的MMP2调节胶质瘤的迁移和侵袭
CCL5 of glioma-associated microglia/macrophages regulates glioma migration and invasion via calcium-dependent matrix metalloproteinase 2
Caren Yu-Ju Wu, Chia-Hua Chen, Chun-Yen Lin, Li-Ying Feng, Yung-Chang Lin ...
Neuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 253–266, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz189
胶质瘤母细胞是以弥漫性侵润性生长为特征，由于耐药和肿瘤复发，中位生存期仅为1.5年，是最为致命的原发性脑恶性肿瘤。CCL5是一种免疫细胞产生的炎症介质，在胶质瘤肿瘤组织中的CCL5蛋白、mRNA水平较瘤周组织升高了数倍（图1）。CCL5参与了胶质瘤的生长和迁移，CCL5如何促进胶质瘤细胞侵袭的机制尚未被详细报道。来自中国台湾的Wu等学者通过划痕实验、Transwell实验以及细胞趋化性实验来评估胶质瘤的迁移和侵袭，然后从基因、分子、蛋白水平检测相关分子、蛋白的表达差异，酶谱分析和细胞内钙离子测定分别检测MMP2活性和细胞内钙离子水平。结果发现CCL5可以通过MMP-2的表达调控人脑胶质瘤细胞的迁移和侵袭活性。在CCL5水平升高的同时，胶质瘤细胞内钙离子水平、p-CaMKII和p-Akt表达水平同步升高。抑制pCaMKII后，CCL5诱导的胶质瘤侵袭和MMP2的增加受到抑制（图2）。胶质瘤细胞趋向于富含CCL5的GM-CSF激活的胶质瘤相关髓样细胞培养基迁移，这种归巢效应与MMP2上调有关。因此我们可以通过控制细胞内和细胞外钙水平来或者使用CCL5拮抗剂来改善胶质瘤患者的预后。对胶质瘤CaMKII的调控可能限制了CCL5对胶质瘤侵袭的影响，可能为胶质瘤的治疗提供靶点。
图表1.CCL3、CCL4、CCL5在肿瘤和瘤周组织中的蛋白、mRNA水平的差异。
CLINICAL INVESTIGATIONS
1.EGFR突变及ALK重排对非小细胞肺癌脑转移瘤患者的预后影响
Impact of EGFR mutation and ALK rearrangement on the outcomes of non–small cell lung cancer patients with brain metastasis
Suresh K Balasubramanian, Mayur Sharma, Vyshak A Venur, Philipp Schmitt, Rupesh Kotecha ...Neuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 267–277, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz155脑转移瘤严重肿瘤患者影响生活质量及生存时间。年龄、KPS、颅外转移（extracranial metastasis，ECM）灶及BM数目被认为是影响肺癌的脑转移瘤（brain metastasis，BM）患者OS的重要因素。但是对于非小细胞肺癌（NSCLC）伴BM患者，驱动基因突变情况及其与预后的关系目前缺乏相关研究。因此，Suresh K. Balasubramanian等分析NSCLC伴BM患者的临床信息、肿瘤信息、治疗方式对预后的影响，并评估EGFR突变和ALK重排对该型患者预后的影响。共收集2000-2015年期间治疗的1078例NSCLC伴BM的患者，有分子检测结果的348例纳入研究。其中91例（26%）出现基因突变或重排（EGFR突变68例、ALK重排23例），257例为野生（WT）型。EGFR/ALK+组中KPS＞80为44例，平均年龄为60岁。中位BM数目为2，大部分患者为单发转移。ECM灶、BM相关症状、是否与原发肿瘤同步诊断BM在两组间存在差异。PFS和OS分析中，单因素分析发现，KPS评分低、存在ECM灶在两组中均导致PFS缩短。BM病灶数量不影响EGFR/ALK+组的PFS、OS，但是BM病灶数量增多显著缩短WT组的PFS（p=0.014）及OS（p=0.003）。EGFR/ALK+组的中位OS为19.9个月，WT组为10.1个月（p=0.028）。EGFR/ALK+组中在BM诊断后再使用靶向治疗的患者，OS、PFS均显著优于在脑转移诊断前使用靶向治疗的患者（HR, 0.39 [0.22–0.68], P=0.0009, HR 0.52 [0.30–0.89], P=0.017)。ECM显著负向影响WT组的OS并与其脑内转移瘤数量显著相关，但是对EGFR/ALK+组OS无显著影响。鉴于ECM可能是WT组颅内转移的共同影响因素，因此设计排除ECM和包含ECM的两种多因素分析过程来评估预后因素。排除ECM的多因素分析中，KPS是两组PFS、OS的独立预测因素。BM病灶数量只影响WT组的PFS（p=0.029）、OS（p=0.006），但对EGFR/ALK+组无影响。在包含ECM的多因素分析中，KPS仍是两组PFS、OS的独立预测因素。BM病灶数量对两组PFS、OS均无显著影响。而存在ECM对EGFR/ALK+组的PFS和WT组的OS存在影响。由此可见，BM病灶数量对EGFR/ALK+的NSCLC患者预后不存在影响，提示不管BM病灶数量多少，只要有良好的KPS评分，手术结合放疗后协同使用靶向药物治疗均可改善此类BM患者的OS。而BM数量、ECM病灶、KPS均对NSCLC的WT型 BM患者预后产生影响。A prognostic model to personalize monitoring regimes for patients with incidental asymptomatic meningiomas
Abdurrahman I Islim, Ruwanthi Kolamunnage-Dona, Midhun Mohan, Richard D C Moon, Anna Crofton ...Neuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 278–289, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz160随着脑影像技术的广泛使用，偶然发现的脑膜瘤越来越常见，但是对于这部分患者的最佳治疗方案尚存在争议。国际指南要求监测MRI，但缺乏具体细节如间隔时间和随访周期。通常要求患者长期随访，但具体获益并不确定且增加患者经济负担。英国利物浦大学神经外科的Islim Ai等回顾性分析441例偶然发现的脑膜瘤患者数据，建立了一个预后模型用于预测患者的疾病进展风险及个体化监测。2007-2015年共纳入441例患者（459个脑膜瘤），中位随访55月（37-80月），44例进展，57例死亡（非脑膜瘤特异性）。干预54例（诊断时6例，进展时20例，无进展18例）。中位进展时间33月（25.0-46.5月），5年和10年的PFS率分别为83%和70%。模型参数基于统计和临床考虑，包括：脑膜瘤增大体积（HR2.17；95%CI：1.53-3.09），脑膜瘤高信号（HR10.6；95%CI：5.39-21.0），瘤周信号改变（HR1.58；95%CI：0.65-3.85），毗邻关键神经血管结果（HR1.38；95%CI：0.74-2.56）。基于这些影像参数患者分为低（＜1）、中（＜3）、高（≥3）风险组，5年的疾病进展率分别为3%、28%、75%，三组的PFS率存在显著差异（P＜0.001）。5年后随访，所有组的肿瘤进展趋于稳定。患者因素在临床决策时同样重要，当ACCI≥6且存在共患病的老年患者（例如80岁且有高血压和2型糖尿病）或PS2-4的患者，其他原因死亡的概率是疾病进展的15倍，尽管这部分患者仍有很小一部分进展，但作者并不建议做任何干预。这部分患者干预风险远高于其获益。结合患者影像特征、年龄、共患病和体力状态，作者建立IMPACT模型（www.impact-meningioma.com免费获取）指导临床决策。该模型显示在低风险组合存在共患病的老年患者严格监测获益很小。风险分层随访可降低患者焦虑和经济负担。本研究的关键点：1. 大部分偶然发现的脑膜瘤随访期内未进展；2. 5年后随访偶然发现的脑膜瘤进展风险趋于稳定；3。基线影像和临床因素可用于指导个体化监测。【冀培刚】
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
1.与髓母细胞瘤分子分型相关的小脑缄默综合征的研究
Molecular correlates of cerebellar mutism syndrome in medulloblastoma
Rashad Jabarkheel, Nisreen Amayiri, Derek Yecies, Yuhao Huang, Sebastian Toescu ...Neuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 290–297, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz158小脑缄默综合征（Cerebellar Mutism Syndrome CMS）是髓母细胞瘤手术后常见并发症,主要表现为术后迟发性缄默/言语障碍、情绪不稳定为特征，其他症状包括共济失调、口咽功能障碍/吞咽困难、厌食、脑干功能障碍厌食、大小便障碍等症状。对于CMS尚无疗效确切的治疗方法，术前如何预测及减少此种情况的发生至关重要；目前髓母细胞瘤公认的四个不同的分子亚群，具有明显的临床差异，是否其在CMS的发生上有所不同，本文通过回顾性队列研究，收集了来自全球五个医院（大奥蒙德街道医院，基督教医学院和医院，病童医院，国王侯赛因癌症中心和露西尔·帕卡德儿童医院）2000-2018年间的370个具有分子病理诊断的髓母细胞瘤患者的临床资料，包括影像、年龄，性别，肿瘤体积和CMS的发展。该研究发现23.8％的患者患有CMS。单变量分析CMS的发生与患者较小年龄（平均差2.05岁±0.50，P=0.0218），肿瘤较大（平均差10.25cm3±4.60，P=0.0010），多位于中线（OR=5.72，P<0.0001）相关。在调整年龄、性别、中线位置和肿瘤体积的多变量分析中(表1)，CMS发生率最高的是Group4组（35%），其次是Group3组（31%），其次是WNT型（21%），最低的为SHH型（7%）(图A)。此外，在第Group4组中，肿瘤体积与CMS的发展呈显著正相关。该研究提出分子亚群是髓母细胞瘤切除术后发生CMS的有力预测因子，体积较大的Group3组和Group4组是发展为小脑缄默综合征的最高风险。应用目前放射基因组学，术前可预测髓母细胞瘤亚组，从而预测CMS的发生，对于髓母细胞瘤患者的管理具有重要指导意义。
1.毛细胞型星形细胞瘤：在癌症报告中应该归为哪一类？
Pilocytic astrocytomas: where do they belong in cancer reporting?
Quinn T Ostrom, Carol Kruchko, Jill S Barnholtz-SloanNeuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 298–300, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz202
毛细胞型星形细胞瘤，临床认定为WHO I级，是神经系统的非恶性肿瘤。但是不论WHO如何分类，国际癌症研究协会和研究中心仍然习惯性的将其列为恶性肿瘤。以下是美国中枢神经系统肿瘤统计组织的一组数据：在20岁以下的儿童或青少年患者中，毛细胞型星形细胞瘤是最多见的中枢神经系统原发肿瘤，有较高的存活率。如果把毛细胞型星形细胞瘤归为恶性肿瘤，在0~19岁的年龄段，年恶性肿瘤发病率是3.51/十万人，良性肿瘤发病率是2.54/十万人。但如果把毛细胞型星形细胞瘤归为良性肿瘤，在0~19岁的年龄段，年恶性肿瘤发病率是2.60/十万人(下降26%)，良性肿瘤发病率是3.45/十万人（升高36%）。这样的话，表明在儿童或青少年时期，良性肿瘤更多发。除过0~4岁的年龄段，仍维持恶性肿瘤较高发病率外，其他5~19岁任意年龄段，都是良性肿瘤高发。毛细胞型星形细胞瘤的重新分类还有效影响到相对存活率。当归为恶性肿瘤，恶性肿瘤患儿的5年相对存活率是76%，良性肿瘤患儿是97.9%。如果归为良性肿瘤，恶性肿瘤患儿的5年相对存活率是68.9%（降低10%），良性肿瘤患儿是97.7%（没有显著变化）。最大变化在5~9岁患儿，恶性肿瘤的5年存活率从74.4%到65.5%，下降达12%。在20岁以上的成人中，毛细胞型星形细胞瘤重新分类对恶性和良性肿瘤发病率和5年存活率的影响不大。2.1995到2015年间，和英国相比，加拿大和美国人的胶质母细胞瘤发病率趋势Glioblastoma incidence rate trends in Canada and the United States compared with England, 1995–2015
Faith G Davis, Trenton R Smith, Haley R Gittleman, Quinn T Ostrom, Carol Kruchko ...Neuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 301–302, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz203
在同一时期（1995~2015年），我们来对比英国和美国以及加拿大胶质母细胞瘤的患病率。根据国际肿瘤分类第三版，编码9440/3、9441/3和9442/3，按每十万人口，每年的比例来计算发病率。我们对比三个国家胶质母细胞瘤的患病率，发现如下：• 三个国家胶质母细胞瘤的患病率都在增加，但增加的幅度和时间变化模式是不同的。• 1995年，英国人（2.39/十万人/年）胶母的发病率低于加拿大（3.56/十万人/年）和美国（3.92/十万人/年）。• 从1995年到2015年，发病率增加的原始百分比变化幅度比较，比起英国（110%），加拿大（26.4%）和美国（10.2%）相对温和一些。• 到了2015年，三个国家的发病率大致相当，加拿大4.50，美国4.32，英国5.02。笔者建议国家间统一疾病的编码系统以及强化相关编码培训教程。
图1：1995~2015年间，年龄标准化后，三国胶质母细胞瘤患病率曲线。
