Justin Allen Zivin（1946-2018，上图右）出生于美国芝加哥，是神经内科医生，教授，加州大学圣地亚哥分校神经内科副主任。他对卒中研究的重大贡献是首先在实验卒中动物模型上使用 “阿替普酶 - Alteplase - tPA”，开通闭塞的脑血管，改善了神经功能。随后，他坚持不懈的努力，帮助把 tPA 推入全世界的临床实践，使人类有了第一个常规的卒中治疗药物。

1985年，Zivin 以第一作者的身份与 Marc Fisher 等人一起在 “科学 - Science” 杂志上报道了他们的研究，标题是：“tPA 减轻脑栓塞造成的神经损伤 - Tissue Plasminogen Activator reduces Neurological Damages after Cerebral Embolism”（上图左）。

Zivin 使用了兔子脑栓塞模型，向兔子的颈动脉里打入不同剂量的小血栓，造成兔子不同部位，不同程度的脑卒中。

然后从静脉注射 tPA，Zivin 发现血栓被 tPA 溶解，卒中兔子的神经功能得到改善。而且适量的 tPA 不引起脑出血。

需要指出 Zivin 并没有第一个发现 tPA，有关 tPA 的实验早在1950年后就开始了，1980年后 tPA 被用来治疗心脏冠状动脉堵塞。因为 tPA 相对安全性好，所以1984年 Zivin 第一个开始在兔子脑栓塞模型上试验。

在文章中 Zivin 也没有研究新的机理，文章的核心内容是检验不同程度的脑栓塞和 tPA 治疗后神经功能的改变。

十年后，1995年，也是卒中历史上重要的一年，tPA 的临床应用开始得到学术界和官方的初步认可。

1995年美国国立卫生院神经疾病和卒中研究所 tPA 试验组在新英格兰医学杂志上发表了他们的临床试验结果：“tPA 治疗急性缺血性卒中 - Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke”（上图上）。

这项1991-1994年的研究分为两个部分，第一个部分收入291个病人，主要观察 tPA 治疗后，发病24小时的神经功能改变。第二个部分收入333个病人，观察发病后三个月的神经功能改变。卒中发病3小时之内给予 tPA，0.9mg/kg。

试验结果是 tPA 并不改善24小时的神经功能，但是改善了三个月后的神经功能。与安慰剂相比，tPA 治疗组至少有30%的病人没有或者只有轻度残疾（上图下右）。

但是 tPA 增加脑出血。在卒中发病36小时之内，tPA 组6.4%的病人有脑出血，相比安慰剂组只有0.6%的病人发生脑出血。

三个月的死亡率没有明显的不同，tPA 治疗组是17%，安慰剂组是21%（上图下左）。

Zivin 当时的心情大概是 “行到水穷处，坐看云起时”。

在卒中没有任何治疗手段的时代，上述的临床试验观察在千年来平静的历史江河里掀起了汹涌的波澜。

1996年美国 FDA 批准 tPA 为治疗卒中的药物，卒中学者第一次有了一项对抗卒中的武器。美国，欧洲和日本的一些大医学中心开始使用 tPA 来治疗超早期的卒中病人。

又十五年后，到了2010年，美国大概有7%的病人能在发病后3小时内赶到急诊室，接受 tPA 治疗，其中不到一半的病人有好转。

对于 Zivin 来说，好结局的故事很多，不断有人告诉他，使用 tPA 后，病人康复，Zivin 是百听不厌。

其中，一个故事发生在2009年，美国神经内科医生 Boris A. Vern（上图）在家里看电视的时候，突然左腿失去感觉，然后整个左半身失去感觉，说话困难。Vern 知道他得了卒中。

Vern 立即叫救护车去医院，Vern 的夫人也是医生，她失望地喊道，“你只能坐轮椅从医院回来了 - You will be back Home in a Wheelchair”。

Vern 赶到医院，在发病90分钟时接受了 tPA 治疗，1小时后神经功能恢复，几天后他走出医院，焕然如旧。

有趣的是 Vern 与 Zivin 是医学院同学，Vern 知道 Zivin 开发了 tPA 治疗卒中病人，因此 Vern 打电话向 Zivin 致谢，称 tPA 为 “魔术汁 - Magic Juice”。

Zivin（上图）在美国中西部长大，父亲 Simon Zivin 是个内科医生，母亲是 Mabel Zivin。他1967年在威斯康星州立大学获得学士学位，然后被保送入芝加哥的西北大学学医，1970年获得硕士学位，1971年获得 “博士 - PhD” 学位，1972年获得 “医学博士 - MD” 学位。

Zivin 的 PhD 博士论文与大鼠脑的糖代谢有关，这大概导致他后来进入了神经内科。

毕业后，Zivin 在 Michigan 大学医学院实习，又去美国国立卫生院做了两年基础科研，然后在加州大学旧金山分校神经内科做住院医培训。

1978年 Zivin 追随他在西北大学的导师 David Drachman 去了马萨诸塞大学医学院神经内科做助理教授。

在马萨诸塞大学，Zivin 发表了上述1985年的 “科学 - Science” 杂志文章，改变了卒中世界。

同年，Zivin 去了加州大学圣地亚哥分校神经内科做副教授，一口气干了27年。

在 Zivin 开始行医的70-80年代，风行一世的卒中无治论仍然笼罩着学术界。

据 Zivin 回忆，70年代他在医院实习时，有个心血管疾病专家（那时还没有卒中专家）Elliott Grossbard 告诉他说，卒中无治。

卒中无治论得到了当时几乎所有医生的认可。

然而 Zivin 与众不同，他不仅有 “医学博士 - MD” 学位，他还有 “科学博士 - PhD” 学位，他对事物总是要深究前因后果。

据说，Zivin 在做住院医师培训时，经常受到上级医师的批评，因为他往往不按照文章或教科书所写的去做。在多数住院医生循规守旧行医时，他却经常发出不同的声音，冲破禁锢，与众不同（上图）。

虽然说 “木秀于林，风必摧之。堆出于岸，流必湍之。行高于人，众必非之”，然后 Zivin 敢于人先，却得到了大家的尊敬。

俗称：没有见过，不知所措。

Zivin 根本没有想到让神经内科医生和急诊科医生使用 tPA 之难，难于上青天。

因为卒中无治论，当时美国的神经内科医生根本没有治疗卒中的概念，更不习惯24小时全天侯治疗卒中。所以当 tPA 刚刚进入临床时，神经内科医生心慌意乱，手足无措。

因为 tPA 有造成脑出血的副作用，当时多数美国急诊科医生拒绝使用 tPA。

传说有个神经内科医生的父亲得了卒中，因为急诊科医生拒绝使用 tPA，他的父亲瘫痪了，他感到辜负了父亲对他的的期望。同时他又说，如果真的用了 tPA，他的父亲有可能会因脑出血而死亡。

这种前后矛盾的指导思想，代表了当时美国卒中界在面对 tPA 这个新生事物时，理论和实践上的一派混乱，tPA 像一列满载的火车，却迟迟不能发行（上图）。

对此，美国很多医院只好安排神经内科医生值卒中急诊夜班，每晚坐等卒中病人。

可以说，Zivin 和他的 tPA 造成了美国医疗界的一场革命，所有与卒中有关的医生都要从重学习快速诊断和治疗卒中。

为了推动 tPA 的临床应用，2011年 Zivin 出版了他的专著，题目是 “阿替普酶治疗卒中，一个有争议药物的故事 - tPA for Stroke: the Story of a Controversial Drug”（上图）。

在书中 Zivin 描述了把 tPA 静脉溶栓治疗超急性卒中引入临床的道路，既曲折又漫长。

一方面是各种临床试验不断报导 tPA 对卒中病人有保护作用，另一方面是大多数医生仍然不愿意使用 tPA 来治疗卒中，再一方面是大多数病人不知道 tPA 可能会改善他们的神经功能。

Zivin 分析了可能的原因。他认为：

一是 tPA 太贵,平均一针价格是$2000美元，有些医院甚至要$8000美元，美国保险公司支付大部分。再者，现在医院的结构和流程不支持卒中治疗，因为医院必须承担一个卒中治疗组的所有费用，包括医生，护士，放射科技术员，放射科医生以及其他的可能人员。

虽然做一个 CT 本身不贵，但是专门放一台 CT 为急诊卒中病人，则是昂贵的。

Zivin 发现接受 tPA 治疗的病人平均住院账单是$42,811美元，没有接受 tPA 治疗病人的账单是$25,195美元。

第二个因素是急诊科医生在没有神经内科医生的参与时不愿意使用 tPA，因为担心脑出血。

一项有趣的调查发现，美国40%的急诊科医生拒绝给病人使用 tPA，但是当问到如果他们自己得了卒中时，却有88%的急诊科医生表示愿意接受 tPA 治疗。

另外使用 tPA 对医生好处不多。直到2009年，使用 tPA 的美国医生很少得到额外的报酬，因此，神经内科医生没有为病人使用 tPA 治疗的经济动力。

其次，使用 tPA 后病人出现脑出血时（上图），医生可能会面对法律诉讼。反过来说，Zivin 也发现当病人没有接受 tPA 而症状恶化时，有的病人也会诉讼医生。

最后，tPA 4.5小时狭窄的时间窗也令人失望，Zivin 对病人说，“卒中是急诊，我们有治疗方法，但是你们大概赶不上 - Stroke is in Emergency, We have a Treatment, but you most likely won’t Get It”。

在美国，Zivin 几乎孤军奋战，撼江山易，撼医生和病人的观念难。

俗又称：好事多磨。

Zivin 认为，我们必须改变治疗卒中的观念，第一是卒中可治，第二是治疗卒中有时间限制，要随病随治，争分夺秒，第三是 tPA 治疗卒中有并发症，要选择病人。

一方面急诊科和神经内科医生不愿意使用 tPA，另一方面卒中病人不知道 tPA 可能改善他们的生活质量。Zivin 确实着急了，没用 tPA 残废了的病人开始诉讼急诊科和神经内科的医生了，开始有医闹了。可以说，爱打官司的美国人也帮助了 Zivin 打赢这场 tPA 治疗卒中的战争。

Zivin 发现在卒中领域威望高的学者似乎也最保守，美国高年资卒中医师的眼睛好像都长在 tPA 的并发症上，无视 tPA 的疗效。

相反，年轻一代的医生开始接受使用 tPA（上图），美国住院医师培训后立即独立行医的体制帮了 Zivin 大忙，高年资医生对年轻医生的行医几无影响。

现在美国医院里使用 tPA 的是 Zivin 发现 tPA 20-30年后的新一代医生。

不管怎样，卒中世界在 Zivin 的推动下开始发生改变。

Zivin 四处奔走呼喊，克服政治，经济和医学学术的各种障碍。他说服了美国国立卫生院，改变了卒中治疗的临床试验方法。他的努力使 tPA 在争议中得到 FDA 的批准，从1996年开始成为国际上唯一被批准的治疗卒中药物。他尽全力把 tPA 推向更多的医院和更多的病人。

Zivin 劝说美国心脏病学会和卒中学会来推动使用 tPA。同时他想在超级杯足球赛时为 tPA 做广告，做公众教育，但是他拿不出6百万美元的广告费。

但是 Zivin 不能解决医院的结构问题，保险公司的问题，医生的收入问题，也不能解决快速鉴别和运输病人到医院的问题。他还无法解决教育公众，教育病人的问题。多数病人不知道什么是卒中和卒中的症状，因此他们很难在3小时内赶到医院。

所以虽然 tPA 有效并在1996年得到 FDA 的批准，但是十五年后 tPA 在全世界的应用率却并不高。

因此，治疗卒中好像是一个登月工程（上图），政治，经济，法律，学术，医疗，公共教育都要参与，而且还要等一代人，包括一代医生和一代病人，都觉醒后，才能真正开展。

因此，我佩服王陇德与巢葆华进行了多年的卒中防治历史性工程，使用政府干预的手段来改变人们的观念，改变医疗体系。他们用几年时间走了美国至少20-30年的路程，因为他们使用了唯一正确的方法，那就是代表国家向卒中宣战。

Zivin 成功的原因很多，除了他不循规守旧，敢于创新之外，他坚持不懈，永不放弃的精神也起了很大的作用。

此外，Zivin 与卒中界人士关系密切，多方面合作，也帮助他推广 tPA 的使用。

而且，Zivin 与政府的机构也保持了良好的关系，他为 FDA 和退伍军人协会做了10年的课题评审，为美国国立卫生院课题评审组更是效力了20多年，这些恐怕与他能够得到美国国立卫生院的支持和修改临床实验指南有关。

作为临床神经内科医生，Zivin 同时做临床试验研究和基础动物模型的研究，这也是他能够把 tPA 推入临床的关键原因之一。单纯做基础的学者，不管发现了什么，转化起来都非常困难。

在他事业的晚期，Zivin 研究低能量红外线激光来治疗卒中，贡献了他一生最后的精力。

记得2015年 Zivin，Paul Lapchak，Gene Sung 和我等（上图从左到右，我，Zivin，Lapchak）几个人开的一个脑研究小会上，Zivin 对着寥寥无几的听众，颤抖地走上了讲台，认真又困难（他患有巴金森氏症）的讲红外线治疗卒中时，我的心融化了，我想发问，一个真正的学者一定需要哄哄烈烈的场面吗？

俗再称：学而优则仕。

在美国做学术的人往往并不去当官。

Zivin（上图）39岁在 “科学 - Science” 杂志发表了历史性突破的文章，在兔子脑栓塞模型上揭示 tPA 减少死亡率，改善神经功能。

然而在加州大学圣地亚哥分校 Zivin 按部就班，只得到了神经内科副教授的职位。

Zivin 坚持多年最终把 tPA 引入临床治疗卒中病人，一举改变了卒中世界。在他之前，卒中只能被预防而不能被治疗。

Zivin 因此成为全世界著名的卒中学者，但是他一生只做到了神经内科副主任的位置。

Zivin 是一个智者，智者往往是孤独的，因为他能看见别人看不见的东西，他的创新理念得不到别人的认可，他必须长时间的孤军作战。

如果说 Zivin 花了一年时间发现 tPA 可以改善神经功能，他却花了三十年来推广使用 tPA，直到2015年 tPA 才真正被医生和病人们所接受。而在这种成就之下，Zivin 仍然是一个每天忙碌于病人身边的神经内科医生。

Zivin 的学生，同样著名的卒中学者 Patrick Lyden（上图）说，Zivin 是卒中世界最有想象力的学者。

Lyden 评论说，Zivin 对卒中研究做出重大贡献，尤其是他把神经功能的评分引入卒中的动物模型。在 Zivin 之前，人们只是观察动物脑梗死的大小。在 Zivin 之后，人们开始关注治疗后，动物神经功能的改变。同样，Zivin 这种科研方法延伸到临床上，人们从此也开始观察卒中病人功能的改善。

我认为，Zivin 最大的贡献不是因为他发现了 tPA 可以治疗急性卒中，而是他改变了卒中的研究思想。

全世界基础卒中研究学者们选择同样的脑血管和使用同样的血管闭塞时间，制造出梗死灶部位和大小尽量统一的卒中动物模型，然后主要研究治疗后脑梗死大小的改变。

而 Zivin 却大胆的跳出了这个世界公认正确的神圣研究怪圈，另辟蹊径。正如他1985年科学杂志文章所示，他使用不同剂量的栓塞模型，同时栓塞不同的脑血管，然后根本不看脑梗死的部位和大小，只看死亡率和神经功能的改变。

这种以疾病为重，以临床为主的基础卒中动物模型科研形式，改变了全世界卒中的临床研究。1995年美国国立卫生院神经系统疾病和卒中研究所的 tPA 临床试验就是研究了治疗后卒中病人的死亡率和神经功能改变，从而一举将 tPA 推入临床实践。

Zivin 好像是卒中世界的诸葛亮，"修竹交加列翠屏，四时篱落野花馨。床头堆积皆黄卷，座上往来无白丁"。

以前说过，古希腊的 “希波克拉底 - Hippocrates”（公元前460-370，见希波克拉底一章，上图左）在公元前400年命名了卒中这一突然发病现象。

两千年后，卒中研究出现了历史上的第一次飞跃，瑞士的 Johann Wepfer（1620-1695，见 Wepfer 一章，上图中）在1658年报道，所谓的 “卒中 - Apoplexy”，其实就是脑血管破裂或闭塞。

又三百年之后，卒中研究出现了历史上的第二次飞跃，加拿大的 Charles Miller Fisher（1913-2012，见 Fisher 一章，上图右）在1950年发现颈内动脉闭塞造成卒中，他提出 “外科血管手术可以绕过闭塞的动脉使血流再通“，也就是现在的晚通理念。

再三十年之后，Zivin 发现，tPA 早期开通闭塞的脑血管，可以改善神经功能，实现了卒中研究历史上的第三次飞跃，开启了急性卒中的治疗时代。

如果可以推测的话，我认为卒中研究历史上的第四次飞跃将出现在中国。

中国的王陇德和巢葆华目前正在推动的医疗体系和结构的改革，来适应新时代卒中的预防，治疗和康复，将引起卒中历史上的第四次飞跃：不再由一位 Wepfer 医生在尸体解剖时发现卒中是脑血管病变，也不再是一位 Fisher 医生推测血管晚通可能会对病人有益，更不再为一位 Zivin 医生四处奔波，推广使用 tPA。这次是王陇德和巢葆华使用国家公器，发动全民，向卒中宣战。

我与 Zivin 相识多年了。

2002年我第一次参加美国卒中大师级的闭门会议 “普林斯顿 - Princeton” 卒中会议就是他邀请提携的。对他能够邀请我这个刚出道，默默无闻的小人物来参加大师级会议，我是永远感激的。

后来我们每年会议上相见总要聊几句。

回想2016年2月，在洛杉矶卒中会场门口与吉林神经内科的杨弋和郭珍妮， Zivin 和 Michael Chopp 一起照了张合影（上图从左到右，我，Zivin，Chopp，杨，郭）。

当时我站在洛杉矶的街道上，看着 Zivin 与我们笑着告别，缓慢地走开，步履蹒跚，如履薄冰。这时天上开始下起小雨，我的眼前出现一片迷雾，目睹着走过一代卒中宗师。

看着 Zivin 的背影，我耳边响起唐人高适的《别董大》一诗：

千里黄云白日曛，北风吹雁雪纷纷。莫愁前路无知己，天下谁人不识君。

中国浙江大学附二院神经外科的陈高（上图）教授感叹 Zivin 在39岁时发现 tPA 改善了卒中动物神经功能，从而一举改变了整个卒中世界。

目前 tPA 已成为缺血性脑卒中的一线治疗，浙二神经内外科联合的绿色通道，在抢救急诊卒中治疗上已经处于国际领先水平。

陈教授说，事物都有两个方面。一是 tPA 溶解血块，增加脑缺血病人发生脑出血的风险，必须引起重视。另一面是利用 tPA 溶解血块的特性，帮助清除脑出血病人的脑血肿。

“青山一道同云雨，明月何曾是两乡”。

作为国家十三五重点研发计划重大研究项目的首席科学家，陈教授重点关注 tPA 的另一个功能，清除脑血肿的适应症和操作标准。

陈教授的团队总结了已有相关研究的利弊，进一步优化了手术方案和适应证，开展了严格的多中心 RCT 研究，评价立体定向技术精准穿刺抽吸辅以 tPA 治疗基底节小血肿的效果。

陈教授说，他的研究预计于2021年完成，研究结果将揭示 tPA 在脑出血治疗中是否有价值。

美国杜克大学神经内科的王海晨（上图）助理教授说，Zivin 的 tPA 溶栓是卒中基础研究成功转化为临床应用的典范，是卒中医学历史性的里程碑。

在 Zivin 再通治疗卒中的理念下，目前脑血流重建在技术上有溶栓取栓，在时间上分早通晚通，经过不断地积累创新，逐步向精准化治疗卒中靠拢。

王教授称赞 Zivin 的成功，不仅源于其天赋及敏感的临床思维，他持之以恒向目标推进的努力，更是给予卒中研究后辈们鼓励与信心。

“京口瓜洲一水间，钟山只隔数重山”。

在杜克大学，王教授所在的团队在过去十余年里致力于开发抑制继发性损伤的神经保护药物。

他们的最新一代基于 Apoe 抗炎原理的多肽 CN105 已经在美国和新加坡开展出血性卒中治疗的临床二期实验，并即将开始在中国的二期实验。

王教授寄希望在不久的将来，能够沿着 Zivin 铺下的转化研究大道，将 CN105 拓展到缺血性卒中的临床治疗。

美国纽约州立大学上州医科大学神经外科的赵丽儒（上图）教授说，读了 Zivin 的生平和贡献，内心油然而生满满的敬重。

Zivin 的贡献不仅是突破了 “卒中无治论” 的旧理念，他坚持不懈把 tPA 推入临床的努力精神更是珍贵的。

赵教授说，虽然有了急性期的溶栓取栓，但是对大多数卒中病人来说，狭窄的时间窗和脑出血副作用的限制，神经功能障碍将伴随病人一生，称为卒中后遗症。

现在人们对慢性卒中的理解仍然处于 “无治论” 的概念，卒中后3-6个月以上被认为是不可能再有功能恢复的慢性期。慢性卒中病人不仅有躯体感觉运动功能障碍，而且还会出现情感失控，判断力下降，空间定位差，精神抑郁和痴呆。

赵教授举例说，理疗的治疗窗被限制在发病后3个月，所以医保只担负发病后3个月，最多6个月内的理疗康复费用。

“欲穷千里目，更上一层楼”。

赵教授指出，近年来，挑战 “慢性卒中无治论” 的临床和实验室证据开始出现，卒中几个月后的病人仍然可以出现部分神经功能的恢复，成为卒中研究的一个新领域。

Zivin（上图从左到右，女儿 Kara，夫人 Reni-Zoe 和 Zivin，Zivin 2016年在圣地亚哥心脏病学会聚会上获得突破奖 - Breakthrough Award）在卒中研究领域深受尊敬。

Zivin 一生热爱经典音乐，热爱阅读科学、历史和政治书籍，2012年退休之后，他参加了桥牌队，经常参加当地的桥牌比赛。

在他的晚年，Zivin 常坐在后院欣赏他的孙辈们游泳。

Zivin 热爱他的家庭，包括他的两个女儿 Kara 和 Leslie，四个孙辈以及他的狗 Thor。

2018年，Zivin 原准备与他的夫人 Reni-Zoe 在六月里庆祝结婚50周年，可惜他在2月17号突然过世。

我最后一次见到 Zivin 是2018年1月在洛杉矶的国际卒中会议上。他看起来苍老了，仍然步履蹒跚，但是精神尚好。我给他看了我写的卒中轶事有关他的那一章。Zivin 非常高兴，虽然他看不懂中文，他还是让我一定把这一章寄给他。

不知道为什么从会议回来后，我就把这件事情忘掉了。没能把有关 Zivin 的卒中轶事寄给他，成了我最后的遗憾。

现在我每次访问中国时，看见大小各种医院卒中治疗的绿色通道，卒中中心的金色招牌，总会想起 Zivin（上图，Zivin 过世后，Stroke 杂志为他发的祷文）35年前开始的兔子脑栓塞实验，似乎看到他为 tPA 的奔走和呐喊。

Zivin 和他的 tPA 不仅改变了卒中医学，也改变了医院的结构和流程，改变了国家的医疗体系，改变了整个卒中世界。

借一首宋人欧阳修的《浪淘沙》，怀念与 Zivin 的相识，交往，感谢他对我和其他与我同代卒中学者的帮助:

把酒祝东风，且共从容。垂杨紫陌洛城东。总是当时携手处，游遍芳丛。

聚散苦匆匆，此恨无穷。今年花胜去年红。可惜明年花更好，知与谁同？