EDITORIALS
1.神经肿瘤学界对成人IDH突变型弥漫性胶质瘤分级标准的预期修订
The anticipated revision of the grading criteria for adult isocitrate dehydrogenase–mutant diffuse glioma within the neuro-oncology community
Takashi Komori
Neuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1485–1486, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz186
在发现异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变之前，人们普遍认为成人弥漫性II级和III级胶质瘤只能通过组织学来确定，但是有学者提出应该根据IDH是否存在突变对胶质瘤进行生物学分层，以便更精确地判断预后和指导治疗。因此，2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为IDH野生型和突变型两种亚型，前者预后较差。最近，中枢神经系统肿瘤分类分子和实践方法信息联盟（clMPACT-NOW）提出了IDH野生型弥漫性星形细胞瘤的分级方法，建议WHO II级或IIl级、IDH野生型弥漫性星形细胞瘤伴表皮生长因子受体扩增、端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变和/或7号染色体增益/10号染色体缺失的胶质瘤，重新归类为“弥漫性星形细胞胶质瘤，IDH野生型，有胶质母细胞瘤的分子特征，WHO IV级”。然而，是否将IDH突变型胶质瘤的病理或分子标志物纳入更具临床意义的分级方案，目前还没有达成共识。Appay等人对911例IDH突变型胶质瘤研究结果证明，细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制因子2A（CDKN2A）纯合性缺失可能是IDH突变型星形细胞瘤最重要的预后参数。CDKN2A纯合性缺失在间变型少突胶质细胞瘤和IDH突变型的高级别星形细胞瘤中判断预后具有重要意义，这表明分子信息和传统组织学相结合的整合诊断对于实现IDH突变型弥漫性胶质瘤的最大风险分层仍然是非常重要的。2.EGFR抑制剂治疗胶质母细胞瘤的新机遇？
A new chance for EGFR inhibition in glioblastoma?
Tor-Christian Aase Johannessen, Rolf BjerkvigNeuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1487–1488, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz196胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最常见和最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，对于新诊断的GBM治疗，TMZ联合RT较单独RT患者可以获得更好的OS。但对于在RT和TMZ治疗过程中出现耐药复发的GBM缺乏有效的治疗策略。TMZ的治疗是否获益主要取决于DNA修复蛋白O6甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）的表达与否。因此，RT联合TMZ在很大程度上改善了具有MGMT甲基化GBM患者的预后。但对于复发GBM或者是MGMT无甲基化的GBM迫切需要新的治疗方法。表皮生长因子受体(EGFR)在约60%的原发性GBM中存在基因扩增或突变，是GBMs中最常改变的癌基因，使其成为靶向治疗的有吸引力的候选基因。然而，在GBM患者中使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫介导的策略靶向EGFR的临床试验到目前为止都没有成功。可能导致临床研究失败的三个主要原因是：1. 即使抑制EGFR本身的表达，但其重要的下游信号通路可能被激活；2. 基于肿瘤内广泛的细胞异质性，可能存在不同酪氨酸激酶受体的嵌合和排他性扩增，如EGFR, MET, PDGFRA，从而导致靶向治疗的失败；3. 一些TKI如厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼不容易通过血脑屏障(BBB)。在Guo的一项研究（EGFR联合TNF抑制剂治疗替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤模型实验研究）中表明，通过联合EGFR抑制剂阿法替尼与TNF抑制剂沙利度胺的使用，可以显著抑制GBM动物模型的肿瘤生长。在GBM细胞中用厄洛替尼（erlotinib，第一代可逆的EGFR激酶抑制剂）治疗会引起一种适应性的TNF驱动反应，导致ERK信号激活和随后对EGFR抑制剂治疗的抵抗。反之，抑制TNF-JNK-AXL-ERK信号通路，可以增加EGFR抗性细胞对EGFR抑制剂的敏感性。因此单独靶向抑制EGFR可以导致TNF表达增强，同时激活ERK信号通路，从而导致EGFR抑制剂耐药。阿法替尼与沙利度胺联合使用在MGMT甲基化的原发GBM中与TMZ疗效相当，但在MGMT无甲基化的原发GBM或TMZ耐药的复发GBM中有更好的疗效，并且两者单用无明显治疗作用。同时抑制肿瘤坏死因子(TNF)，通过增加BIM的激活，抑制肿瘤的生长，从而导致细胞凋亡，有效地阻止了阿法替尼对GBM细胞ERK的激活，在抑制MGMT甲基化的GBM肿瘤生长方面与TMZ一样有效。然而，在目前已经完成的临床研究中，尚未发现阿法替尼和沙利度胺可延长GBM患者的无进展生存期，对于阿法替尼与沙利度胺在治疗GBM中的作用机制尚不明确，但这仍然可能是未来治疗GBM的新的治疗方式。3.1q+PFA室管膜瘤模型建立
Tackling 1q+ PFA ependymomas
Neuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Page 1489, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz194室管膜瘤是起源于神经胶质的中枢神经系统肿瘤。室管膜瘤约占所有儿童中枢神经系统肿瘤的10%，3岁以下儿童的发生率更高(约30%)。室管膜瘤的9个DNA甲基化分子亚群中，A型后颅窝肿瘤(PFAs)是最致死的，并且缺乏任何持续的基因组改变，少数例如X染色体开放窗口67 (CXORF67;zeste同源抑制蛋白的增强子)和1q染色体的增益。因此，PFAs在很大程度上被认为是一种表观遗传学驱动的疾病，其改变导致了DNA胞嘧啶-磷酸盐-鸟嘌呤岛启动子高度甲基化、基因体低甲基化、组蛋白三甲基化(H3K27me3)和活性致癌增强子(H3K27Ac)的丢失。特别是1q染色体的增加与PFA患者预后不良有关。1q阳性的PFA模型缺乏阻碍了治疗方法的测试和对该病机制的识别。Foreman和他的同事们已经建立了2个PFA 1q+患者来源的异种移植(PDX)模型，该模型真实地再现了室管膜瘤的组织学特征，例如带有条纹染色质图案的小圆蓝色细胞形成室管膜花结。此外，这些模型CXORF67高表达，H3K27me3表达缺失，并通过体内连续传代保留1q增益。不像高度传代细胞系可以在分子水平上漂移，这些模型使用DNA甲基化分类器作为室管膜瘤亚群。此外，作者使用这些PDX模型来演示放疗和5-氟尿嘧啶的临床前测试，证实了放疗可以延长生存期。这些PDX模型也将带来更多令人兴奋的可能性，如在体内建立复发模型或研究治疗耐药性。该模型的一个局限性是不能充分研究免疫成分及其对肿瘤生物学的贡献，这在许多脑肿瘤模型中很常见。应用此种模型将为可靠地测试新的研究疗法提供宝贵的资源。4.不是所有闪闪发光的东西都是金子”：远东的见解以及如何解决难题？
“Not all that glitters is gold”: insights from the Far East and how to solve a conundrum
Nicholas G Gottardo, Ute BartelsNeuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1490–1492, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz188Takami及其同事报告了中枢神经系统（CNS）生殖细胞肿瘤（GCT）的临床特征，组织病理学和分子病理学特征。他们根据iGCT联盟的一项中央审查，对190例GCT病例进行了回顾性研究。他们旨在解决这些肿瘤的分类和临床管理中的突出问题。在欧洲和北美（西部），中枢神经系统GCT占所有脑瘤的3％，其发病高峰期是在生命的第二个十年中，男性尤为明显。相反，在日本和远东亚洲，这些肿瘤占所有肿瘤的9％至15％，使其成为仅次于神经胶质瘤的第二大最常被诊断出的脑瘤。GCT发生的明显地理差异和日本采用的不同诊断方法，为西方学者提供了更多机会，去认识这种“混合性”的肿瘤。但是，来自远东患者的GCT很可能与西方患者的肿瘤在生物学上有截然不同。在西方，颅内生殖细胞瘤的诊断是基于使用影像学上特征性的肿瘤位置和肿瘤标志物。在血清和/或CSF中可检测到生殖细胞瘤不分泌甲胎蛋白（AFP），但可分泌低水平的人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）（<50-100 IU / L）。然而，确切的β-hCG阈值尚待确定。肿瘤标记物为阴性的肿瘤需要进行活检。非生殖细胞瘤的生殖细胞肿瘤（NGGCT）是一组高度异质性的肿瘤，包括卵黄囊肿瘤（YST），胚胎癌（EC），绒毛膜癌（CHC），具有或不具有恶性成分的未成熟畸胎瘤以及各种组合的恶性混合性肿瘤，通常具有成熟的畸胎瘤或生殖细胞瘤成分。传统上，YST仅分泌AFP，而CHC仅分泌β-hCG，而EC可能同时分泌β-hCG和AFP。基于这些特征，在北美和欧洲，血清和/或CSF中AFP升高> 10-25 ng / mL和/或β-hCG升高> 50-100 IU / L足以诊断NGGCT，在治疗之前无需进行活检。在完成化疗后和开始放疗之前，如果有肿瘤残留，可考虑性手术治疗。如果存在肿瘤残留，常提示预后不良。Takami及其同事重点介绍了GCT几个重要的临床和生物学特征：首先，用联合放化疗时，伴或不伴转移的生殖细胞瘤的总生存期（OS）都非常好。其次，与单纯的生殖细胞瘤相比，NGGCTs的放射敏感性较低，预后较差。第三，在缺乏前瞻性试验且与Delphi共识一致的建议下，如果收集组织标本（在化疗前或完成后），必须同质收集临床数据，以评估生物学与预后之间的相关性。最后，值得注意的是，新药并未影响GCT患者的治疗或生存率。综述，分子技术的应用可以通过量身定制相应的治疗方法，为GCT患者带来更好的治疗效果。Takami及其同事的报告促使东方和西方在临床试验中考虑采用诸如液体活检和微小RNA替代肿瘤组织活检的新策略，以更好地为患者分层提供信息并揭开这些异质性肿瘤的生物学信息。5.脑转移瘤的影像学生物标志物：并不像看上去那样简单
Imaging biomarkers for brain metastases: more than meets the eye
Sanjay Aneja, Antonio OmuroNeuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1493–1494, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz193脑转移瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。由于立体定向放射和免疫检查点抑制剂的治疗选择的出现，脑转移瘤的治疗有所改善。尽管源自组织和血清的传统生物标记物已在多种恶性肿瘤的个性化治疗上取得了进展，但脑转移瘤仍缺乏有效的生物标志物。最新的研究表明，影像生物标志物成为了多种肿瘤可重复且准确的生物标志物。Bhatia等人的研究表明MRI的放射学特征与免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤脑转移患者的总生存期相关。笔者认为影像学生物标志物在临床神经肿瘤学中具有良好的前景，是极具价值的研究领域。然而，仍有很多挑战阻碍影像学生物标记物有效应用于临床：1. 缺乏不同MRI方案和不同人群的外部检验，通用性未证实；2. 鉴于对患者隐私和机构壁垒的顾虑，数据共享困难，难以构建大型可挖掘成像数据库；3. 影像学生物标记物的可解释性相对缺乏。
REVIEW
1.先进分子检测在脑肿瘤患者诊治中的医学必要性
The medical necessity of advanced molecular testing in the diagnosis and treatment of brain tumor patients
Craig Horbinski, Keith L Ligon, Priscilla Brastianos, Jason T Huse, Monica Venere ...
Neuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1498–1508, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz119
对于多种癌症在准确的病理分子诊断指导下的治疗决定，取决于使用基于基因组、表观基因组和转录组学的工具进行的可靠临床分子检测。正如在2016年WHO对中枢神经系统肿瘤的分类以及国家综合癌症网络的最新官方指南中纳入分子标准所强调的那样，这在脑肿瘤诊治中更为重要。尽管对脑肿瘤进行分子检测医学必要性毋庸置疑，但在各个机构中分子诊断的获取和利用仍然存在很大差异，并且此类检测的报销仍然是一个重大障碍。美国西北大学Craig Horbinski教授通过这篇综述，分析在脑肿瘤中应用分子检测的障碍，详述推荐目前用于各种脑肿瘤临床评估的分子工具，及如何解读分子数据以指导临床治疗。
总结认为，充分的分子检测对于脑肿瘤患者诊治至关重要，可提高诊断的准确性，减少使用不合适的治疗方案，使患者因某种治疗而不必要地改变生命的发病率（有时甚至是死亡率）降至最低，有效改善预后，同时有助于刺激新药的开发。相信随着检测技术及手段的革新，会使得费用明显下降，以争取保险公司在日后脑肿瘤患者诊治过程中愿意支持及承担分子检测费用。
【吴治群】
2.脑脊液活检在中枢神经系统肿瘤的应用潜力
The potential of cerebrospinal fluid–based liquid biopsy approaches in CNS tumors
Austin K Mattox, Hai Yan, Chetan Bettegowda
Neuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1509–1518, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz156
在对中枢神经系统恶性肿瘤的微创诊断和监测对治疗的反应上，检测脑脊液可能是最有希望的方法。发现及验证无细胞脑脊液中的核酸及蛋白标志物可能彻底改变中枢神经系统癌症的治疗过程，为术前评估、早期发现肿瘤复发、选择靶向药物铺平道路。有报道肿瘤患者脑脊液中有RNA和miRNA表达、表观遗传变化、蛋白表达水平上升，但这些生物标志物大多未得到验证。本文综述了中枢神经系统肿瘤临床研究中发现的分子改变以及检测它们的方法。本文还强调了系统的收集脑脊液和建立标准收集流程，这将有助于验证不同研究的结果，以期获得FDA批准的临床标志物。
图1. 中枢神经系统肿瘤与脑脊液互相沟通，脑脊液由此能检测到DNA突变、胞嘧啶甲基化、蛋白和RNA表达水平变化。
【林毅】
BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
1.CDKN2A纯合缺失是弥漫性恶性IDH突变型胶质瘤的一个重要的预后不良因素
CDKN2A homozygous deletion is a strong adverse prognosis factor in diffuse malignant IDH-mutant gliomas
Romain Appay, Caroline Dehais, Claude-Alain Maurage, Agusti Alentorn, Catherine Carpentier ...Neuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1519–1528, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz1242016年WHO中枢神经系统肿瘤的分类中，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变和1p/19q共缺失状态将弥漫型胶质瘤分为两大类。尽管原有胶质瘤的分级体系仍然使用，但是人们对这种分级是否可以被用于新的分子分类中还存在一定的争议。一组来自法国国家POLA网络的911例高级别IDH突变型胶质瘤的大样本研究中，研究者发现细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂2A（CDKN2A）纯合缺失对病人预后的判断具有价值。研究共分析了428例IDH突变的胶质瘤（不伴有1p/19q共缺失）和483例AO（IDH突变+1p/19q共缺失）。研究评价了CDKN2A纯合缺失及肿瘤分级要素（微血管增生和坏死）与与预后的关系。研究发现，CDKN2A纯合缺失在不伴有1p/19q共缺失的IDH突变胶质瘤中与较差的预后有关（(P<0.0001 PFS ; P=0.004 OS)），同样在伴有1p/19q共缺失的IDH突变胶质瘤中，也与较差的预后有关（(P=0.002 PFS ; P<0.0001 OS)），与预后相关的因素还有年龄、手术范围、辅助治疗、微血管增生和坏死等。在这两组研究中，在CDKN2A纯合无缺失的患者中，微血管增生和/或坏死也具有判断预后的价值。该研究指出在IDH突变型胶质瘤中，应用1p/19q共缺失进行分类的两大类粉星种，CDKN2A纯合子缺失都是不良预后因素，提示对这类肿瘤的分级应进一步完善。2.EGFR抑制剂联合TNF抑制剂治疗替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤模型的实验研究
Efficacy of EGFR plus TNF inhibition in a preclinical model of temozolomide-resistant glioblastoma
Gao Guo, Ke Gong, Vineshkumar Thidil Puliyappadamba, Nishah Panchani, Edward Pan ...Neuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1529–1539, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz127胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。替莫唑胺（TMZ）是当前GBM的标准治疗方案，尤其在缺乏DNA修复蛋白MGMT的GBM中最有效。此外，即使是最初对TMZ治疗有效的GBM也可以产生继发性耐药而无法治疗。尽管EGFR在GBM中广泛存在高频率的改变，但迄今为止多个临床实验尚未显示EGFR抑制剂临床效果。在Guo的报道中，通过联合抑制EGFR及TNF，在MGMT甲基化的原发性GBM中可以取得与TMZ等同的治疗效果，但在MGMT无甲基化的原发性GBM、TMZ耐药的复发GBM中可以取得较TMZ更为明显的治疗效果。Guo通过颅内原位胶质瘤模型进一步比较TMZ与EGFR联合TNF抑制剂在多个GBM亚群中的疗效，包括MGMT甲基化和无甲基化的原发性GBM，复发性GBM和实验上对TMZ产生抗药性的GBM。实验采用4-6周龄雌性裸鼠及6周龄C57BL/6鼠，立体定向颅内原位成瘤。裸鼠分为五组，分别给予对照、替莫唑胺（TMZ 50mg/kg，口服）、阿法替尼(afatinib 50 mg/kg，口服)、沙利度胺(thalidomide 150 mg/kg，腹腔注射)、以及阿法替尼联合沙利度胺处理。C57BL/6小鼠分别予以对照、沙利度胺、阿法替尼、以及沙利度胺联合阿法替尼处理。连续给药10天。统计裸鼠及荷瘤小鼠的生存曲线。结果表明：1. TMZ与EGFR联合TNF抑制剂对MGMT甲基化原发性GBM（GBM12）的疗效相当。TMZ与阿法替尼联合依那西普或沙利度胺使用降低了肿瘤存活率，而单独使用阿法替尼或TNF抑制剂都没有效果。在裸鼠原位肿瘤模型中，TMZ与阿法替尼联合沙利度胺在抑制GBM12肿瘤的生长方面起着相似的结果。小鼠颅内肿瘤TUNEL染色显示，TMZ、阿法替尼联合沙利度胺治疗的肿瘤细胞凋亡显着增加。而单独使用阿法替尼或沙利度胺不诱导细胞凋亡。2. 在MGMT无甲基化的GBM（GBM6细胞）中，EGFR联合TNF抑制剂作用优于TMZ。GBM6细胞体外培养，TMZ不影响GBM细胞的生存能力，而阿法替尼联合TNF抑制剂依那西普或沙利度胺显著降低了GBM6细胞的活力，并在72h时达到最大作用。在荷瘤小鼠实验中，TMZ不抑制颅内GBM6肿瘤的生长，而阿法替尼和沙利度胺联合使用可显著抑制肿瘤生长，同时对小鼠体重并无影响。3. 替莫唑胺与EGFR联合TNF抑制剂靶向不同的信号通路。目前已知TMZ主要依靠破坏GBMs细胞内DNA双链结构起到治疗作用，而EGFR联合TNF抑制剂却对DNA结构无影响。EGFR抑制剂可导致TNF分泌增加并激活ERK，并于24小时内下调，同时ERK的激活可被TNF的阻断作用所抑制，在TMZ处理组未见ERK激活的相关变化。4. 将表达EGFR的细胞--GL261在C57BL/6小鼠脑内注射，然后用对照药物阿法替尼、沙利度胺或阿法替尼联合沙利度胺治疗，发现通过联合使用阿法替尼和沙利度胺对抑制颅内肿瘤的生长有效，而单独使用阿法替尼或沙利度胺则无效。5. 通过体内体外实验验证了EGFR抑制剂联合TNF抑制剂治疗对替莫唑胺耐药复发性GBM有效。
图I、J：构建MGMT甲基化GBM细胞（GBM12、GBM9）原位成瘤模型，分别予以TMZ、阿法替尼联合沙利度胺、阿法替尼、沙利度胺治疗，可见TMZ、阿法替尼联合沙利度胺治疗组生存期相当。但单独使用阿法替尼或沙利度胺治疗无效。
图：构建MGMT无甲基化GBM细胞（GBM6）原位成瘤模型，分别予以TMZ、阿法替尼联合沙利度胺、阿法替尼、沙利度胺治疗，可见阿法替尼联合沙利度胺治疗组生存期明显长于TMZ治疗组（*p<0.05）。Guo等研究表明：在MGMT甲基化的原发性GBM中，TMZ与EGFR联合TNF抑制剂两种治疗方法的疗效相似。然而，在MGMT无甲基化的GBM中，EGFR和TNF联合抑制的组合更有效。因此，这可能是MGMT无甲基化的原发性GBMs的一种重要的新的治疗方法，同时也是TMZ耐药的复发GBM的一种有效的治疗方法。但TNF抑制剂通过血脑屏障的能力是不确定的，需要进一步的临床试验进行验证。3.建立1q+后颅窝A型室管膜瘤患者来源的原位异种移植模型Establishment of patient-derived orthotopic xenograft model of 1q+ posterior fossa group A ependymoma
Angela M Pierce, Davis A Witt, Andrew M Donson, Ahmed Gilani, Bridget Sanford ...Neuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1540–1551, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz116由于缺乏临床相关的模型，具有1号染色体(1q+)扩增的A型儿童后颅窝室管膜瘤的治疗在过去十年中依然没有改善。本研究首次描述了2 类1+ PFA细胞系，它能显著提高研究者对PFA肿瘤生物学的理解，并提供了一个工具来帮助确定具体的1q+ PFA疗法。但是，细胞系不能准确地复制肿瘤的微环境。研究目标是通过异体移植病人来源的组织来建立小鼠模型。手续惠安分离2类 1q+ PFA患者的肿瘤组织并将其注射到NSG小鼠的侧翼。进一步将侧脑室肿瘤移植入NSG小鼠第四脑室或侧脑室。通过影像学、组织学和生物信息学对颅内肿瘤进行表征。研究乘公共建立MAF-811_ xc和MAFI - 928xc的四脑室模型，并保留原发肿瘤的组织学、甲基组学和转录组学特征。研究者测试了分割放疗或化疗治疗PD> nice的可行性。尽管肿瘤负荷较大，小鼠对放疗耐受依然良好，anc随访影像学证实放疗可减小肿瘤大小。氟尿嘧啶的治疗虽可缩小肿瘤体积，但不能延长生存期。结果显示MAF-811_ xc和MAFI - 928xc是研究1q+ PFA治疗的新颖、真实、可靠的体内模型并且对放射治疗敏感，该类模型将有利于临床相关联合治疗的检测，为今后开展这一类高危儿童室管膜瘤的临床试验奠定基础。4.肿瘤杀伤性干细胞疗法使杀死新型异质胶质母细胞瘤杂交模型成为可能Tumoricidal stem cell therapy enables killing in novel hybrid models of heterogeneous glioblastoma
Andrew B Satterlee, Denise E Dunn, Donald C Lo, Simon Khagi, Shawn HingtgenNeuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1552–1564, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz138靶向的肿瘤杀伤性神经干细胞（tNSC）疗法是一种有前景的新疗法，开发tNSC疗法用以克服瘤内异质性，突变肿瘤细胞侵袭性和胶质母细胞瘤（GBM）不同的药物反应对于临床上有效治疗反应是必不可少的。Andrew B. Satterlee等人使用器官型脑切片外植体和不同类型的人类GBM细胞来产生体内外异质模型。然后，测试单用和联用原代NSCs和使用TNF相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL) 或酶前体药物疗法设计的成纤维细胞来源的人诱导神经干细胞(iNSCs)的疗效。光学成像，分子分析和免疫组化显示此杂交模型涵盖了患者GBM的关键特征，包括TRAIL敏感度的异质性，增殖，迁移模式，缺氧，血管结构，肿瘤干细胞群和免疫浸润。为了探究异质性对tNSC疗法的影响，作者在多个体内模型中进行的测试表明tNSC-TRAIL疗法有效抑制了肿瘤生长，并显着提高了所有范例的生存率。肿瘤复发方式随治疗性药物（tNSC-TRAIL和/或tNSC-胸苷激酶[TK]），给药剂量和给药途径而异。探明GBM异质性对tNSC疗法的影响对于有效治疗人类患者至关重要，但是由于缺乏相关的临床前模型，其影响尚待进一步研究。在这些模型的初始测试中，尽管存在明显的异质性，tNSC-TRAIL疗法仍可显著杀死肿瘤，而tNSC-TK疗法需要进一步优化以实现相同的效果。这些新模型将继续用于测试多种类型的靶向GBM疗法，而结果可以指导临床患者选择最有效的tNSC疗法。【赵吉星】
CLINICAL INVESTIGATIONS
1.整合来自iGCT联盟的190个中枢神经系统生殖细胞肿瘤的临床特征，组织病理学和分子病理学数据分析
Integrated clinical, histopathological, and molecular data analysis of 190 central nervous system germ cell tumors from the iGCT Consortium
Hirokazu Takami, Kohei Fukuoka, Shintaro Fukushima, Taishi Nakamura, Akitake Mukasa ...Neuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1565–1577, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz139本研究拟整合分析了中枢神经系统生殖细胞肿瘤（GCT）的临床特点，组织病理学和分子病理学数据，以提供其相关治疗的见识。回顾了颅内生殖细胞肿瘤基因组分析联合会190例原发性GCT。除1例外，所有病例均为双灶性（神经垂体和松果体），多发的病例（包含神经垂体和松果体）均是生殖细胞瘤（34/35）。生殖细胞瘤患者的年龄明显高于其他组织学类型的患者。肿瘤标志物与组织病理学诊断之间的比较表明，经组织病理学诊断的生殖细胞瘤中仅有18.2％其标志物阳性，而非生殖细胞瘤的GCT中有6.1％其标志物阴性，这表明单独采用肿瘤标志物或组织病理学的进行诊断存在一定局限性。比较局部和中央组织病理学诊断结果，显示其差异为12.7％。在活检病例中，其不一致的频率明显降低，这意味着难以检测异质GCT中的所有组织病理学成分。典型部位（神经垂体或松果体）的生殖细胞瘤比非典型部位的PFS更好（p=0.03）。一项分子临床关联研究显示，MAPK通路突变更常见于男性患者（51.4vs14.3％，p=0.007），而基底节GCT患者中PI3K / mTOR通路突变更频繁（p=0.004）。基底节GCT患者中也有频繁的染色体丢失。一些染色体畸变（2q，8q获得，5q，9p/q，13q，15q丢失）显示出潜在的预后意义。研究报告了在iGCT联盟中注册的190例原发性中枢神经系统GCT病例的临床特征，组织病理学和分子病理学的整合分析。该研究表明，非典型部位发生的生殖细胞瘤的预后比典型部位（神经垂体或松果体）的预后差（p=0.03）。肿瘤标志物与组织病理学诊断之间的比较表明，经组织病理学诊断的生殖细胞瘤中有18.2％是标志物阳性，NGGCT中有6.1％是标志物阴性，提示仅使用肿瘤标志物或组织病理学诊断存在一定局限性。发现局部和中央组织病理学诊断之间的不一致性为12.7％，这意味着难以检测大型异质标本中的所有组织病理学成分，并且提示进行中心检查的优势。研究表明，MAPK途径突变在男性中更为常见，基底节GCT富含PI3K/mTOR途径突变和染色体损失，并且某些染色体畸变具有预后意义。NEUROIMAGING
1.MRI放射学特征与免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤脑转移的存活率有关
MRI radiomic features are associated with survival in melanoma brain metastases treated with immune checkpoint inhibitors
Ankush Bhatia, Maxwell Birger, Harini Veeraraghavan, Hyemin Um, Florent Tixier ...Neuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1578–1586, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz141黑色素瘤脑转移往往预后不良。最新进展表明免疫检查点抑制剂（ICIs）可引起某些患者的持续治疗反应。针对接受ICIs的黑色素瘤脑转移患者，尚缺乏与结局相关的影像学标志物。该研究假设MRI的放射学分析可以识别与生存相关的高阶特征。本研究回顾了2010～2019年接受ICIs的黑色素瘤脑转移患者MRIs的一阶、Haralick、Gabor、Sobel和高斯拉普拉斯算子（LoG）等纹理及边缘特征。对每个放射特征进行单因素Cox回归分析，并进行多重比较，然后进行套索回归和多因素分析。结果共确认88例患者，196个脑转移灶。90％患者ECOG评分0或1分，35％患者乳酸脱氢酶升高。63例（72％）接受ipilimumab的治疗，11例（13％）接受PD-1单抗，14例（16％）接受nivolumab联合ipilimumab治疗。多种特征与总生存期（OS）增加相关，LoG特征最显著（HR 0.68，P=0.001）。多因素分析中，LoG与OS无显著统计学相关性，但趋势相似。独立队列也证实LoG的显著相关性。研究认为接受ICIs治疗的黑色素瘤脑转移患者的MRI高阶放射学特征与OS改善相关。
2.欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC） 26101试验的转化成像分析：颞肌厚度是进行性胶质母细胞瘤患者的独立预后标志物
Temporal muscle thickness is an independent prognostic marker in patients with progressive glioblastoma: translational imaging analysis of the EORTC 26101 trial
Julia Furtner, Els Genbrugge, Thierry Gorlia, Martin Bendszus, Martha Nowosielski ...Neuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1587–1594, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz131胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，尽管应用最大程度的安全手术和放疗联合替莫唑胺治疗，但几乎所有患者都在一年内经历了进展。颞肌厚度（Temporal muscle thickness，TMT）代表骨骼肌质量，作为客观可测量的参数来评估GBM患者的虚弱程度以改善预后评估至关重要，奥地利维也纳医科大学Julia Furtner等开展回顾性研究，旨在评估TMT在进行性GBM患者中的预后相关性，结果发表在2019年12月的《Neuro-Oncology》杂志上。在EORTC 26101试验中，将596例胶质母细胞瘤放射放疗后进展的患者的颅脑MR图像进行了TMT分析。通过定义总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的最佳TMT临界值。将患者分为“低于”或“高于” TMT临界值两组，并使用针对重要危险因素调整的Cox模型测试与OS和PFS的关联。在另一个队列中对结果进行了验证。这项研究显示了TMT对GBM患者在标准联合放化疗后首次进展的预后价值，尤其对于PFS和OS具有强大而独立的预后作用。在Cox模型中，与TMT低于临界值的患者相比，在训练队列中，TMT低于临界值的患者的死亡和进展或死亡的风险分别增加了85％和113％，结果在验证队列中得到确认。研究表明TMT在常规核磁图像上快速且易于评估，可以作为进行性胶质母细胞瘤患者的独立预后参数，帮助优化治疗决策以及针对临床试验的患者分层。3.复发胶质母细胞瘤与治疗后改变对比：18F-FET（O-（2-[18F]fluoroethyl）-L-tyrosine）PET的诊断精确性
Recurrent glioblastoma versus late posttreatment changes: diagnostic accuracy of O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine positron emission tomography (18F-FET PET)
Asma Bashir, Sofie Mathilde Jacobsen, Otto Mølby Henriksen, Helle Broholm, Thomas Urup ...Neuro Oncol, Volume 21, Issue 12, December 2019, Pages 1595–1606, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz166先前对18F-FET（O-（2-[18F]fluoroethyl）-L-tyrosine）PET在疑似复发性脑胶质瘤患者的研究中表明其诊断准确性可能受PET动态扫描时间延长、人群异质性、不同的非标准治疗和放疗后不同时间点执行PET扫描的影响。来自丹麦哥本哈根National University Hospital 的Asma Bashir 等研究了在标准放疗后6月MRI怀疑复发的胶质母细胞瘤进行20分钟18F-FET PET扫描的诊断精确性，以及其预测总生存（OS）的能力。该研究回顾性分析了146例胶质母细胞瘤患者（96例男性、50例女性，平均年龄59.5岁），共168次18F-FET PET扫描。排除接受贝伐珠单抗治疗后MRI反应、再放疗和18F-FET PET扫描后给予免疫治疗的患者。结果显示共鉴别152次胶质母细胞瘤复发和16次治疗后改变，其中105例在18F-FET PET扫描后给予手术治疗，其中102例（97.1%）组织学证实为复发，3例(1.8%)为治疗后改变；63例临床/影像学随访，最终MRI证实29例（45.3%）为复发，14例（21.9%）为治疗后改变，其余21例（32.8%）因为严重的临床恶化也归为进展。相比治疗后改变患者，复发患者18F-FET参数显著更高（TBRmax, 3.2 vs. 1.6；TBRmean, 2.0 vs. 1.6；and BTV, 14.8 cm³ vs. 0.01 cm³；P < .0001）。ROC分析比较治疗后改变和胶质母细胞瘤复发TBRmax 2.0、TBRmean 1.8和BTV 0.55 cm³的差异，其中表现最好的参数为TBRmax 2.0（敏感性99%、特异性94%、精确性99%；P＜0.0001），其次为BTV 0.55 cm³（敏感性98%、特异性94%、精确性98%；P＜0.0001）。应用TBRmax 2.0证实166例（98.8%）胶质母细胞瘤复发和治疗后改变（151例真阳性、15例真阴性），2例（1.2%）假阳性和假阴性。BTV增大与更短的OS相关（P＜0.0001）。总体来说，在鉴别放疗后6月胶质母细胞瘤复发和治疗后改变及预测OS中20分钟18F-FET PET扫描是一个有力工具。LETTERS TO THE EDITOR
1.VEGF中和抗体通过MMP9配合溶瘤病毒治疗IDH野生型胶质母细胞瘤
Cooperation of>Hans-Georg Wirsching, Sonali Arora, Huajia Zhang, Frank Szulzewsky, Patrick J Cimino ...
