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原文：

Risk Factors for Intracranial Aneurysm Rupture: A Systematic Review

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原文作者：

Rachel Kleinloog, MD*

Nikki de Mul, MD*

Bon H. Verweij, MD, PhD*

Jan Andries Post, PhD♯

Gabriel J.E. Rinkel, MD, FRCPE*

Ynte M. Ruigrok, MD, PhD*

作者单位：

*Brain Center Rudolf Magnus,Department of Neurology and Neurosurgery, University Medical Center Utrecht, Utrecht,The Netherlands；

♯Cell Biology, Department of Biology,Science Faculty,Utrecht University,Utrecht,The Netherlands

编译&审校：

王硕 教授

首都医科大学附属北京天坛医院

评 论

作者对与颅内动脉瘤破裂相关的危险因素进行了系统回顾。他们确定以下因素与动脉瘤破裂强相关：动脉瘤的不规则形态、纵横比、尺寸比、瓶颈因素和高宽比。他们发现以下因素与动脉瘤破裂中度相关：动脉瘤的周围接触环境、接触环境的性质不均衡、体积-颈口比以及瘤顶的朝向。显然，在该系统性回顾中，对于不一致和异质性这一问题，作者花费了大量的时间和精力来研究和总结，非常感谢他们在该文中所作出的贡献。

既往许多系统性回顾研究的关注点都集中在动脉瘤的形成和生长上，而不是动脉瘤破裂本身。前一个关于动脉瘤破裂风险的meta分析发表于2007年，该研究结果显示，年龄>60岁、女性人群、日本或芬兰人群、动脉瘤大小>5mm、动脉瘤位于后循环位置，以及有相应的症状均为动脉瘤破裂的危险因素 。基于2000多例患者的回顾性研究显示，AR>1.6、动脉瘤体直径>10mm、瘤颈偏离和位于右侧均为动脉瘤破裂的独立危险因素。这是一个很有难度的话题，因为许多动脉瘤都是在破裂后才对其进行分析， 此时其特征或已发生改变。在决定哪些未破裂动脉瘤应该治疗、哪些应该观察时，应将所有这些临床和动脉瘤本身的危险因素都铭记于心、综合考虑。

Justin Mascitelli

J.Mocco

New York,New York

作者对102篇文献进行了详细的系统性回顾研究，在文中讨论了144个危险因素。 

在过去的50年中，与动脉瘤破裂相关的危险因素在文献中得到了广泛讨论。许多不同的研究在不同的文章中强调了遗传、分子、 形态学和血流动力学危险因素的重要性。然而，在目前的文献中，缺乏对同一人群的所有可能因素的讨论。 

本文在试图解决这一问题。因此，本文作者所做的工作值得称赞。尽管考虑了非常多的因素，但仍有几个与动脉瘤破裂相关的危险因素未本文中进行讨论。形态学参数在预测动脉瘤破裂中的作用在不同文献中存在很大的异质性。正如之前多次提及的那样，一个内在的问题是，形态学因素可能会受到动脉瘤生长或破裂本身的影响。它们可能因动脉瘤的具体位置而存在差异，也可能因多发动脉瘤而异。文献中已经报道了好几种与动脉瘤破裂相关的炎症和遗传标志物、生物学标志物和血流动力学因子。本研究并未将所有这些因素考虑在内，这是可以理解的。 

由于分析因素较少，仅3~4项研究被考虑在内。如果各个研究的结果各不相同，从这些少量的研究中得出结论可能会出现错误。Higgins法和I²的计算是评价数据异质性的标准方法，本研究也采用了这些方法。然而，当仅纳入少量研究时，异质性检验的结果也会存在不确定性。 

尽管合并分析作为一种统计学方法存在局限性，但本研究中所讨论的因素肯定可以作为未来研究的出发点。我们应该承认他们在本研究中的巨大努力。

Tanmoy Maiti

Anil Nanda

Shreveport,Louisiana

作者对文献进行了系统性回顾研究，试图找出可能在临床实践中运用的动脉瘤破裂相关危险因素。他们分析了102项研究和144种不同的危险因素。他们发现，高级别证据支持以下形态因素是动脉瘤破裂的危险因素：动脉瘤的不规则形态（多分叶状的或子瘤的存在）、较大的纵横比（动脉瘤高度/瘤颈直径）、更大的尺寸比（动脉瘤高度/平均载瘤动脉直径）、大的瓶颈因素（动脉瘤瘤体宽度/瘤颈直径），以及更大的动脉瘤高度和动脉瘤宽度的比值。对于不规则形态和纵横比，作者能够计算出对于动脉瘤破裂而言，其合并OR分别为4.8和10.2（95%置信区间）。作者因此得出结论，不规则形态是动脉瘤破裂的形态学危险因素，应该在临床实践中使用，因为其合并OR是基于包含4项前瞻性队列研究的10项高质量研究计算出来的。

在许多年前，Frances Murphey描述了Murphey氏突起，指的就是动脉瘤的破裂点（在不规则动脉瘤中），其有时可以在蛛网膜下腔出血后观察到。动脉瘤不规则对应更高的破裂风险是合理的，并且与我们已知的脑动脉瘤特征相一致。作者指出，他们所进行合并统计分析受限于研究之间的严重异质性。他们还指出，本研究确定的许多破裂相关危险因素都与动脉瘤的大小相关，这可能是本研究的一个主要混淆因素。我们赞同未来的研究需要以前瞻性的方式对这些潜在危险因素作出可靠的判断。这项研究是一个非常好的起点，并有助于构建将来讨论与动脉瘤破裂相关的形态学危险因素的框架。

M.Neil Woodall

Robert F.Spetzler

Phoenix,Arizona

未破裂颅内动脉瘤的人群患病率约为3%^[1]。随着头部影像技术的普及和质量进步，偶然发现的动脉瘤案例数在逐渐增加^[2]。颅内动脉瘤破裂后会导致动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH），这一类型的卒中具有很高的发病率和死亡率。与其他类型的卒中相比，aSAH主要发生在相对年轻的人群中^[3,4]。aSAH的发生率仅为9/10万•人年^[5]，这说明大多数未破裂动脉瘤可能永远不会发生破裂。因此，确定颅内动脉瘤破裂的危险因素，对于辨别高破裂风险的动脉瘤，并对其进行预防治疗显得十分重要。

队列研究证实，与破裂风险相关的危险因素数量有限，主要有年龄、性别、高血压病史、蛛网膜下腔出血病史、动脉瘤大小和动脉瘤位置等^[6]。其他可能预测动脉瘤破裂的因素还包括吸烟史^[7]和aSAH家族史^[8]，这些因素只能解释一小部分破裂风险。目前仍然缺乏有效预测个体患者动脉瘤破裂风险的方法，在接下来的研究中，仍需继续探索新的危险因素。

本研究的目的是系统性回顾与动脉瘤破裂危险因素相关的文献，以确定除目前在临床实践中使用的因素外，遗传、分子、形态学和血流动力学等因素对于预测动脉瘤破裂风险的价值。我们关注的因素具有易于在临床实践中进行评估的特点，从而具有较好的预测动脉瘤破裂的潜力。此外，我们旨在确定进一步研究的潜在目标，即重新评估大型高质量研究中的危险因素，并分析它们在预测模型研究的多因素分析中的独立性。

方 法

本系统性回顾研究依照PRISMA指南进行。

文献检索策略和筛选标准

我们使用不同的关键词（或其同义词）组合在PubMed和EMBASE数据库上系统地检索了至2015年2月为止的所有文献，检索关键词包括：“未破裂的”、“颅内的”、“动脉瘤”或“破裂”。为了评估检索到的文献是否符合本研究的要求，N.M.或R.K.遵循纳入和排除标准，根据文章的标题和摘要进行筛选，必要时，还会根据全文内容进行筛选。当N.M.对一篇文章是否符合标准存在疑义时，则该文章将由R.K.来审阅定夺，反之亦然。任何存在分歧意见的文献都会通过咨询第三位审查员（Y.M.R.）来解决。R.K.和N.M.检索了相关文章的参考文献目录以查找其他出版物，直到没有进一步发现其他出版物为止。我们纳入了在以下方面比较了潜在危险因素的研究：（1）破裂动脉瘤和未破裂动脉瘤；（2）随访过程中生长的动脉瘤和稳定动脉瘤；（3）不同大小的未破裂动脉瘤。动脉瘤的生长和大小被认为是破裂的替代标志物，这是由于大的动脉瘤和生长的动脉瘤有更高的破裂风险^[6,7]。我们将潜在的危险因素分为遗传因素（如基因多态性、突变）、分子因素、形态学因素和血流动力学因素。我们排除了具有以下特点的文献：（1）文献综述、会议摘要、来信、或病例报告（≤5例），（2）仅分析了霉菌性或梭形动脉瘤，（3）动物模型，（4）数学模型（基于患者特异性数据分析多发颅内动脉瘤除外），或（5）除英语、德语、法语、意大利语或西班牙语以外语言撰写的研究。最后，我们排除了仅能在动脉瘤治疗过程中或治疗之后才能调查危险因素的研究（例如，术中测量或对在术中或尸检时获得的动脉瘤组织样本进行检测），因为这些因素不能用于临床判断是否需要对未破裂动脉瘤进行预防性治疗。图1所示为文献检索以及纳入和排除标准的流程图。

数据提取

我们从纳入文献的方法学中提取以下数据：（1）研究设计是队列还是病例对照、前瞻性还是回顾性、连续纳入病例或非连续纳入，（2）纳入人群，（3）研究目的，（4）结局测量，（5）样本大小，（6）数据分析方法，和（7）数据呈现方式。对于每个因素，我们提取原始数据和效应值[比值比（odd ratio，OR）或危险比，以及风险比（如果可行的话）]。如果文献原文中没有给出OR，在可以获得原始数据的情况下，我们会依此计算OR及其95%置信区间（confidence interval，CI）。如果不能获取效应值，且缺少原始数据，我们将报告各组的均数和标准差，以及它们之间差异的统计学意义。如果在相同的患者群体中研究了某一特定的危险因素，并在2篇或2篇以上的不同文献中进行了报告，我们仅选择最新的文献进行下一步分析。数据提取由R.K.执行，并由Y.M.R.（资深作者）进行交叉核对。

质量评估

我们根据一个既往发表的方法学质量评分的改编版本^[9]对纳入研究的质量进行评估，并根据本综述的目的进行改良（表1）^[6,10]。评分为10~15的研究被定义为高质量研究，评分<10的研究被定义为低质量研究。此外，对于每个因素，我们结合不同研究中效应值的一致性、效应值的大小和研究方法的质量，来评估与动脉瘤破裂相关的证据等级。我们将这些因素分为与破裂相关的因素（包括正相关或负相关因素）和与破裂无关的因素。证据等级分为高、中、低和证据等级不一致等四类（图2）。方法学质量和证据等级的评估由R.K.执行，由Y.M.R.（资深作者）进行交叉核对。

危险因素的临床应用或进一步研究价值

我们使用预定义的标准来选择与破裂相关的危险因素（包括正相关和负相关因素），这些危险因素可以直接用于临床实践中动脉瘤破裂风险的预测，或有潜力在经多因素分析和在预测模型中验证后在临床实践中使用（表2）。此外，我们预先制定破裂相关危险因素的选择标准，并设定这些危险因素需要事先在大型、高质量的研究中被证实（表2）。对于与破裂风险无关的因素，则不考虑其临床应用价值，也不考虑其在进一步临床研究中的潜在价值。

分析

根据提供了原始数据且危险因素的定义异质性有限的高级别或中等级别证据研究，对与破裂相关的危险因素进行正式的meta分析，计算其汇总OR值及相应的95% CI。使用Review Manager5.3.版，采用Mantel-Haenzsel法的随机效应模型进行分析^[11]。我们使用Higgins I²^[12]评估meta分析中不同研究间的效应量异质性^[12]。将I²≤60%定义为低度至中度异质性，I²>60%定义为高度异质性。

结 果

共102项研究（分析了28812个动脉瘤）符合纳入标准[见流程图（图1）]。这些研究报道了144种不同的危险因素，其中遗传因素12个、分子因素18个、形态学因素59个、血流动力学因素55个。25项研究符合高质量研究标准。补充电子文档2（见表）以表格形式总结了所有研究的特点，包括研究设计、纳入研究动脉瘤数目、研究人口的代表性、结局测量，以及纳入本研究的102例研究的方法学质量评分。所有危险因素及其效应值、方法学质量评分和危险因素的定义见补充电子文档3（与破裂相关的因素）、补充电子文档4（与破裂无关的因素）和补充电子文档5（证据等级不一致的因素）（见表）。

高级别证据显示，5个不同的形态学因素与动脉瘤破裂风险增加相关：（1）动脉瘤的不规则形态（基于10项研究，合并OR，4.8；95% CI，2.7~8.7包括多分叶状，以及子瘤的存在，如图3所示）；（2）较大的纵横比（基于3项研究，合并OR10.2，95% CI 4.3~24.6；该因素为动脉瘤高度除以瘤颈直径，见图3），（3）较大的尺寸比[动脉瘤高度除以载瘤动脉的（平均）直径]，（4）更大的瓶颈因素（动脉瘤宽度除以瘤颈直径），和（5）高宽比（动脉瘤高度除以动脉瘤宽度；见图3）。由于不同研究中的定义不同（特别是比率的临界值不同或无临界值）以及存在无法获取OR值、无法获取原始数据计算OR值，或二者兼有的情况，因此对于尺寸比、瓶颈因素和高宽比等因素不可能进行OR值的汇总分析。分析不规则形态（I²=89%）和纵横比（I²=94%）的研究的异质性较大。然而，当只分析少量研究时，由于研究间的方差估算的精度较低，会影响异质性检验结果。不规则形态这一危险因素的证据是基于>2项高质量队列研究判断的，其汇总OR>2.0，因此具有较高的应用潜力，应在临床实践中用于预测动脉瘤的破裂风险（表2）。纵横比、尺寸比、瓶颈因素和高宽比经进一步分析验证后，有可能用于临床实践中（表2）。

中等级别的证据提示以下4个形态学因素有应用于临床的潜力。首先，动脉瘤接触的周围解剖环境，如骨、硬脑膜、脑、血管或神经均与破裂相关（基于3项研究，汇总OR3.5，95% CI 1.4~8.4，见图3）。第二，这种接触环境的性质在破裂动脉瘤中经常是不均衡的（定义为与周围环境接触不对称或接触环境里有超过一种解剖结构）（基于2项研究，汇总OR17.8，95% CI 8.3~38.5，见图3）。第三，破裂动脉瘤的体积-颈口比（动脉瘤体积/瘤颈面积）更高。第四，瘤顶向下生长/朝向下方也与动脉瘤破裂相关（基于2项研究，汇总OR1.5，95% CI 1.2~1.9，见图3）。由于无法获取原始数据或OR，因此无法对2项或2项以上高质量研究中的体积-颈口比的OR进行汇总分析。动脉瘤接触的周围解剖环境的异质性较大（I²=74%），而动脉瘤周围接触环境的性质不均衡（I²=0%）和瘤顶向下生长/朝向下方（I²=0%）的异质性较小。但是，需要再次强调的是，在仅有少量研究被纳入分析的情况下，异质性检验结果可能会受到低精度的影响。经进一步分析，这4个因素均有应用于临床实践中的潜力。

低级别证据显示，有61个危险因素与动脉瘤破裂相关。在这些因素中，9个是遗传因素（包括内皮一氧化氮合酶的基因多态性、补体因子H基因、弹性蛋白基因、Jun原癌基因、α-突触核蛋白基因、基质金属蛋白酶1和9基因、一种干扰素基因及纤连蛋白1和5’-氨基酮戊酸合成酶2基因）。8个是分子因素，包括几种蛋白质的血清水平。22个为形态学因素（包括颈动脉内膜-中膜的厚度、瘤腔内血栓、不同几何指标、不同Willis环构型、几种不同定义的动脉瘤形态参数）。22个为血流动力学因素（包括颈总动脉的几种血压效应、血流的不同特征、血流冲击血管壁的作用大小）。

在这些低级别证据中，有16个基因、形态和血流动力学因素满足我们的预设标准（如表2中所列出的），具有在未来大型高质量前瞻性群组研究中被进一步证实的潜力，这些因素包括27VNTR和G894T内皮一氧化氮合酶基因的单核苷酸多态性、瘤腔内血栓、非球形指数（偏离球形的程度）、凹凸指数、椭圆指数（变量纵横比在3D视角中的表现）、球形、梨形、单侧A1段发育不全、正常形态的Willis环、偏离颈口位置、血流冲击作用大小、入射聚集指数、直接流入动脉瘤、分叉动脉瘤所在部位的最小分叉角度、动脉瘤的复杂流体形式，以及动脉瘤内的不稳定流动形式。

未发现高级别或中等级别证据支持的与动脉瘤破裂无关的危险因素，低级别证据的非相关因素共56个。在这56个因素中，3个是遗传因素（包括颅内动脉瘤患者的全基因组研究显示的危险基因位点的多态性、弹性蛋白和内皮素基因的多态性）和10个分子因素（包括血清标志物，如脂质、血管紧张素II和肾素活性，以及弹性蛋白酶和α1-抗胰蛋白酶的比值）。有22个形态学因素（包括瘤壁钙化、不同的几何指标以及几个定义的动脉瘤形态参数）和21个血流动力学因素[包括载瘤动脉的壁面剪切力（wall shear stress，WSS，指血流在经过血管壁时在切面产生的力）、血流的不同特征（包括血流角度等），以及和血压相关的因素]。

18个危险因素具有不一致的证据等级。其中有6个形态学因素，包括动脉瘤颈的直径、载瘤动脉的直径、瘤顶朝向侧面和后方、平均曲率系数（衡量动脉瘤表面的主要形态特征），以及突起位置（自瘤颈平面到平行于瘤颈平面的最大纵向直径与动脉瘤高度的比值）。我们发现了12个具有不一致证据等级的血流动力学因素，包括动脉瘤脉动、WSS的几种定义、能量损失（血流动力学显示的碰撞功率除以动脉瘤体积的值），以及不同的血流特征。

在这些证据不一致的因素中，动脉瘤脉动和最大WSS被确认为是可在更大规模的高质量前瞻性队列研究中得到进一步验证的因素。

在本综述中，我们分析了144个不同的动脉瘤破裂相关的危险因素，发现不规则动脉瘤形态是一个具有临床应用潜力的危险因素。纵横比、尺寸比、瓶颈因子、高宽比、动脉瘤接触的周围环境、较大的体积-颈口比和瘤顶朝向等也具有应用于临床实践的潜力，但应首先在有力的研究中运用多因素分析和预测模型进行验证。此外，我们原预计行正式的meta分析，但由于各研究之间存在较大的异质性，许多研究缺乏原始数据，并且各研究中对危险因素定义的一致性较差，这极大地降低了我们获取适合的数据进行meta分析的可行性。因此，对本研究结果的解读应当谨慎。

动脉瘤的不规则形态应用于临床实践的潜力最大。各研究之间的异质性阻碍了对不规则形态这一危险因素进行meta分析的有效性。此外，由于很难获取原始数据，在26项研究中，仅有10项被纳入meta分析。尽管存在这些限制，我们仍然建议在临床实践中使用该危险因素，因为该危险因素的证据来源于10项高质量研究，其中4项为前瞻性队列研究，并且汇总OR较大，同时具有统计学意义。

危险因素纵横比的证据来源于10项高质量研究，其中只有1项为前瞻性队列研究。我们发现纵横比具有较大的效应值，汇总OR10.2（95% CI 4.3~24.6）。然而，我们发现该因素在各研究之间的异质性较大，而且缺乏一致的临界值，因此只能基于10项研究中的3项计算汇总OR。所以对该因素的汇总OR的解读需要慎重，该危险因素目前尚不适合用于临床实践。其他7个形态学因素的证据来自于几项高质量研究（无前瞻性研究）。此外，对动脉瘤接触的周围环境、接触环境的性质不均衡以及瘤顶向下生长/朝向下方这些因素的meta分析是基于3或2项研究进行的，因此，对这些因素的汇总OR值的解读也应当十分慎重。最重要的是，我们应认识到，这8个与动脉瘤破裂风险增加相关的形态学危险因素可能与动脉瘤的大小（一个已经得到确认的危险因素）相关^[6,13]，因为这些因素都是用动脉瘤大小或大小相关的变量（如高度、宽度和体积）进行计算的。因此，包括纵横比、尺寸比、瓶颈因素、高宽比、动脉瘤接触的周围环境、接触环境的性质不均衡、体积-颈口比以及瘤顶向下生长/朝向下方在内的这8个形态学危险因素，在运用于临床实践之前，应该首先在多变量分析和破裂风险预测模型中验证它们与动脉瘤大小之间的独立性，以及它们相互之间的独立性。

既往对动脉瘤破裂风险进行的系统性回顾和meta分析^[6,13]只纳入了前瞻性队列研究，这些研究的结果可以直接用于临床实践，并且目前已被欧洲卒中协会和美国心脏协会/美国卒中协会写入了未破裂颅内动脉瘤治疗的指南^[14,15]。这篇综述全面地概述了其他具有临床应用潜力的危险因素（包括遗传、分子、形态学和血流动力学因素）。另一方面，我们所研究的危险因素在动脉瘤治疗前可采用便于使用的诊断工具（如计算机断层扫描血管造影或磁共振血管成像，或来自外周血样本）进行测量的特点。因此，我们的综述概述了所有具有临床应用潜力的相关危险因素，并可以据此进一步寻找新的临床相关的动脉瘤破裂危险因素。本综述的另一个特点是我们对每个研究均进行了方法学质量评分，然后结合该评分结果对各危险因素的潜力进行评估，这使得我们可以全面和透明地评估每个危险因素的可获取证据。

我们的研究表明，目前可获得的、与动脉瘤破裂相关的遗传、分子、形态学和血流动力学研究的总体质量较差。这种总体质量较差的现象导致本研究在检索到的144个危险因素中，只能确认1个可用于临床实践的危险因素和为数不多的潜在危险因素，这个结果相当令人失望。然而，本文也回顾了那些没有潜力且不建议在未来研究中再进行研究的危险因素。我们研究的另一个局限性是，在方法学中，只有经过≥2项高质量研究证实的危险因素才能达到高级别或中等级别的证据等级。这可能使得那些探究临床实践中易于评估的危险因素的研究比例过高且这些危险因素获得多位作者研究，而那些由于不容易在临床实践中测量而研究较少的的因素则无法达到一个较高的证据等级。我们不认为这会限制我们的研究结果，因为我们的目标是确定那些在临床实践中容易测量的危险因素，同时我们还重点关注那些具有一定的证据水平、提示有进一步研究价值的危险因素。此外，我们认为用计算机断层血管造影、磁共振血管成像或是数字减影血管造影在测量形态学危险因素时具有相同的效能，然而不同影像研究之间测量结果的质量会有所不同。最后，我们发现的危险因素不能完全和我们的预定分类相匹配（基因、分子、形态学和血流动力学因素），这可能是由于发表偏倚所致，并可能导致我们低估一类或更多类别危险因素的潜力。

应将动脉瘤的不规则形态这一因素纳入目前的动脉瘤破裂风险预测体系，并用于临床实践中。纵横比、尺寸比、瓶颈因素、高宽比、体积-颈口比、动脉瘤的周围接触环境、接触环境的性质不均衡，和瘤顶向下生长/朝向下方等因素在运用于临床实践之前应首先经多因素分析和预测模型验证。本研究确认了18个与动脉瘤破裂潜在相关的遗传、形态学和血流动力学危险因素，可在未来的临床研究中进一步探索。