颈动脉狭窄或闭塞的晚通手术从1950年以后开始流行,直到如今。现在美国每年仍然有超过100,000例病人接受颈动脉内膜剥脱术(上图)。
因为颈动脉内膜剥脱术只能解决颈部局部的狭窄和闭塞,不能解决长段的血栓或闭塞,所以,颈动脉晚通治疗卒中的效果并不稳定。
晚通的瓶颈是技术的发展,没有合适的技术,就无法证明晚通的理念。
而且,晚期开通闭塞的脑血管不可能改善所有卒中病人的预后,就像现在早期开通脑血管不能改善所有病人的预后一样。
此外,对卒中病人神经功能的评估标准也有局限性,现在的评估标准更强调动物的本能,既运动和感觉功能,而不是人所具有的高级神经功能。
因此,至少在美国,颈动脉内膜剥脱术多是被用来预防,而不是治疗卒中。
同理,后来出现的颅内外搭桥手术也是用来预防,而不是治疗卒中。
卒中研究的第三次历史性飞跃发生在1985年,我们终于有了手段,能够早期开通闭塞的脑血管,早通治疗卒中。
1985年美国的 Justin Zivin(1946-2018,见 Zivin 一章,上图)在 “科学 - Science” 杂志上发文,展示阿替普酶溶栓再通脑血管改善了卒中动物模型的神经功能。
Zivin 使用了他多年应用的兔子脑栓塞模型,也就是往兔子的颈动脉里打入大量的小血栓,造成兔子脑卒中。
然后静脉注射阿替普酶,Zivin 发现血栓被溶解,兔子的神经功能得到改善。而且适量阿替普酶不引起脑出血。
需要指出,在 Zivin 之前,肝素、链激酶和尿激酶都被用来预防或治疗脑血栓形成,但是或者效果不理想,或者副作用严重。
而且当时阿替普酶已经应用于冠状动脉血栓形成的治疗。
因为阿替普酶的出血倾向,Zivin 在下结论时非常小心,他说阿替普酶可能应用于反复发作性 “短暂性脑缺血发作 - TIA”。
在1984年卒中历史上出现了另一转折点,本来是个好事儿,但却被误用,导致了几十年的卒中治疗走入歧途。
英国的 Roger Simon(上图左)1984年在 “科学 - Science” 杂志发表文章提出阻断 “NMDA(N-methyl-D-aspartare)” 受体可以保护缺血性神经元。
Simon 使用大鼠颈动脉闭塞30分钟短暂脑缺血模型,脑缺血损伤了双侧的海马区神经元。
Simon 发现缺血前使用 NMDA 受体阻滞剂可以预防神经元的缺血性损伤。
两年后,美国的 Dennis Choi(上图右)也在 “科学 - Science” 杂志发文再次肯定了 NMDA 受体和 “神经保护 - Neuroprotection” 的理念。
由此,全世界开始了神经保护治疗卒中的运动,声势浩大,空前绝后。
Zivin 有风险的血管再通理念,立即被 “没有再通风险” 的神经保护理念彻底淹没。
人们似乎忘记了一个细微的环节,没有再通血流的情况下,药物能到达缺血的神经元吗?
细微之处见真章,“沾衣欲湿杏花雨,吹面不寒杨柳风”。
再次强调,神经保护理念本身并没有错,神经保护措施,如果到位的话,可能对损伤的神经元会有保护的作用。
但是,没有再通基础的神经保护理念是卒中治疗的一个错误理念,因为药物无法在脑缺血区达到有效的浓度。
2006年 Annals of Neurology 总结了1026种实验证明的卒中神经保护药物,其中114种进入临床试验治疗卒中,但是全部失败(上图)。
澳大利亚的 David Howells 认为,神经保护治疗卒中失败的原因可能是没有把最好最有效的药物选出来做临床试验。
Howells 的观点代表了当时卒中界的主流思想。
同年,“卒中 - Stroke” 杂志的主编 Marc Fisher 在卒中杂志上发文提出,复合性神经保护的理念,也就是说,使用多种药物,针对多种不同的环节,来进行神经保护。
可以说到了2006年,卒中研究的高层人员仍然强调没有再通条件下的神经保护。
由此可见,神经保护理念深入人心,被广泛接受,卒中基础研究90%的文章都与神经保护有关。
真是法不制众,我研究神经保护,我怕谁。
相反,脑血管再通理念一直难以被卒中学者们接受。
虽然在 Zivin 1985年文章发表10年后,美国 NIH 临床试验已经证明阿替普酶溶栓早期(3-4.5小时)再通改善了部分卒中病人的预后(上图),Zivin 仍然四处奔波,呼吁大家要开通血管,然而四处碰壁。
医生们不愿意开通脑血管的原因很多,一个是开通脑血管有风险,有些病人出现脑肿胀或脑出血。
再者,有些脑血管开通后的病人并没有出现相应的预后改善。
这些现象与之前提到的晚通结果有些类似,因为颈动脉内膜剥脱术的局限性和有些术者的资质不平均,另外,有些病人大摡可挽救的脑组织有限,很多晚通病人也同样没有 “立即” 出现神经功能的改善。
早通的时间窗局限性和晚通的手术技术局限性,尤其是合适病人的选择,都限制了脑血管再通治疗卒中的迅速开展。
真是一入 “通” 门愁似海,“少年不知愁滋味,爱上层楼。而今识尽愁滋味,欲说还休”。
如果说没有再通的神经保护理念使卒中治疗误入歧途,那么影响卒中再通治疗的第二个歧途就是再灌注损伤理念(上图,橘黄色区域)。
我们必须知道,开通闭塞的脑血管,恢复脑组织的再灌注,是卒中治疗的基石。
谁知在1977年和1981年出现了两篇实验卒中的研究文章,大谈卒中的再灌注损伤,似乎再灌注损伤的危害远远大于脑缺血的危害。
于是,在临床上没有任何 “早期” 开通闭塞脑血管的手段之时,基础研究学者们开始了大规模研究脑血管早期开通的再灌注损伤。
“我研究卒中的再灌注损伤”,成了很多卒中学者的自我专业介绍和豪言壮语。
本来 “再灌注 - Reperfusion” 是一个好词,结果被强加上了一个 “损伤 - Injury,“再灌注损伤 - Reperfusion Injury” 成了一个坏词。
什么是南辕北辙,什么是逼良为娼?
必须说明,早期开通闭塞的脑血管导致再灌注损伤是存在的,可以导致有些病人出现脑肿涨,甚至脑出血(上图左:开通失败,中:开通后无复流,右:开通后出血)。
但是正确的选择病人和使用开通血管的技术,会使大多数再灌注的卒中病人获益而不是受害。
然而过度宣传再灌注损伤,成为卒中早/晚期再通治疗的拦路虎。
自从1977年日本学者和1981年美国学者开始研究卒中的再灌注损伤之后,再灌注损伤的研究一发不可收拾。卒中动物模型成为卒中再灌注损伤模型,卒中的脑损伤变成了再灌注脑损伤。
卒中研究思想被歪曲了,误导了,再通治疗卒中战略被进一步的延迟了。
Zivin 发现,越是有名的卒中学者,因为潜在的再灌注损伤,似乎越反对早期卒中再通战略。
人似乎总是 “当年不肯嫁春风,无端却被秋风误”。
记得90年代在澳大利亚一个脑微循环会议上我被邀请讲了实验手段对抗蛛网膜下腔出血后病人出现的脑血管痉挛(上图左:血管痉挛,右:治疗后血管扩张,非原图)。
有个学者私下里找到我说,他没有在会上提问,想给我留个面子。
这位学者说,扩张血管对抗脑血管痉挛会制造再灌注损伤,反而会加重脑的损伤。因此他认为这个研究方向是错误的。
当我提到抗脑血管痉挛可能会改善部分病人的预后时,这位学者笑着说,再灌注损伤的危害远远超过脑缺血损伤,病人因此将出现长期的神经功能受损。
我记得也在这次会议上,有一位临床医生在大会发言时说,你们做基础的天天讲的再灌注会引起致命的再灌注损伤,我们在临床上看到的并不多,是不是你们搞错了?
什么是以偏概全,什么是谈虎变色,什么是因噎废食。
在卒中思想和卒中主义中,影响力最大的,彻底改变了临床实践的理念,就是现在的半暗带理念。
英国的神经外科医生 Linsey Symon(上图右)穷一生之精力,反复研究,一举推出半暗带理念,使卒中从慢性不可治疾病转变为急性可治性疾病,功在当代,利在千秋。
虽然 Symon 从未提到半暗带的时间观念,后人通过动物实验,尤其是临床实验认为,半暗带在卒中发病数小时后死亡。因此治疗卒中,开通闭塞的血管必须在6小时之内完成。
从此,我们有了时间窗的概念,我们同意时间就是大脑。
但是我们忘记了,半暗带的生存,主要是由残存血流和侧枝循环决定的,时间并不是大脑,血流才是大脑。
我们忘记了,在早期开通闭塞的脑血管五十年之前,我们已经做了晚通,晚期开通脑血管治疗卒中,改善了一些卒中病人的预后。
何谓 “斜倚栏干背鹦鹉,思量何事不回头”。
1986年丹麦的神经内科医生 Tom Olsen 提醒大家,可能有 “慢性半暗带 - Chronic Penumbra” 的存在,因为晚期开通闭塞的脑血管之后,有些病人恢复了神经功能。
如前所述,晚通,尤其是颈动脉内膜剥脱术和颅内外搭桥手术,因为有风险,因为没有在临床实验中改善病人的预后,所以这两种晚通手段都被用来预防而不是治疗卒中。
但是,美国神经外科医生 Robert Spetzler(上图右)1978年报道颅内外搭桥手术,改善了一个卒中七年之后病人的神经功能。
随后多例颅内外搭桥手术改善慢性卒中病人神经功能的现象,挑战了半暗带在几小时内死亡的理念。
美国儿科医生 Richard Neubauer(上图左)1990年在 Lancet 报道,高压氧治疗卒中14年后的病人居然可以短暂性的改善神经功能。
可以预料,Olsen,Spetzler 和 Neubauer 这三位对半暗带理论的挑战,被时代的潮流彻底的淹没了。
我们知道理论的正确与否需要临床实践来检验。然而,临床实践检验理论所用的技术和术者的能力,往往决定临床实验的结果。
因此,历史上常见正确的理论被误判,多年后才昭雪平反。而错误的理论却一时盛行,需要反复的验证才可能终被抛弃。
比如初期介入取栓早期开通脑血管的临床实验失败了,没有改善卒中病人的预后。完善介入器材,提高术者操作熟练程度,正确选择病人,导致随后的临床试验成功。
这些技术和术者以及病人选择的完善,也进一步的影响了半暗带和时间窗的理念,6小时黄金界限开始被打破,时间窗开始被后推至16小时,24小时,48小时(上图)。
复合手术,既外科手术与介入手术的结合,对颈动脉长段狭窄和血栓,甚至颅内动脉闭塞的晚期开通,也发起了挑战。
“问世间,"通" 为何物,直教生死相许”?
卒中的病理是脑血管闭塞,卒中的治疗是再次开通闭塞的脑血管。卒中的治疗战略也就是再通战略(上图)。
对再通战略来说,早通是目标,晚通是无奈,通可能比不通好。
我们需要千方百计地去做早通,我们也需要百计千方的去研究晚通。
为什么一个 “简单” 的脑血管阻塞却引起我们无数的想像,出现了几十种机理,找到了几百种蛋白,发现了上千种实验有效的药物?
脑不是一种细胞,各种脑细胞脑组织功能不同,相互影响。
卒中不是脑的疾病,卒中是全身性血管疾病在脑的一种表现。
卒中不仅仅影响脑的功能,卒中影响全身各器官的功能。
卒中时,全身各器官与脑相互影响,相互交流。
从公元前400年希波克拉底(上图左1)发明了卒中一词,到公元后1658年 Wepfer(上图左2)的尸检发现,我们花了两千年才认识到所谓的卒中,不是上帝的惩罚,也不是脑室中有痰或黑胆汁的堆积,其实是脑血管疾病,包括脑栓塞,脑血栓形成和脑出血。
从1658年 Wepfer 的尸检发现到1950年 Fisher(上图左3)发现颈动脉血栓,我们又花了三百年才认识到晚期再次开通狭窄或者已经闭塞的脑血管,晚通,可能会对某些卒中病人有益。
从1950年 Fisher 提出再通到1985年 Zivin(上图右)使用阿替普酶,我们只花了三十年就认识到,早期开通闭塞的脑血管,早通,可以治疗,甚至治愈卒中后的神经功能障碍。
我们在思想理论和观念上的进步,我们在材料和技术上的突破,导致卒中研究的三次历史性飞跃,一次比一次间隔的时间更短,成绩更大。
卒中无治论已经成为过去,卒中已经从慢性疾病变为超急性疾病,卒中治疗的再通战略已经深入人心。
但是我们走了很多弯路,我们对卒中病理生理的认识有很多错误,包括没有再通的神经保护,过度强调再灌注损伤,忽略低灌对病人高级神经功能的影响,这些错误都阻碍了卒中再通战略的发展。
“常恨世人新意少,爱说南朝狂客多”。
美国南佛罗里达大学神经外科的任泽光(上图)教授同意研究卒中主义,尤其是关注现在的研究歧途。
任教授说,当前卒中后脑保护研究的窘态,促进了我们转变研究的思路,从新思考再通后的神经保护措施。目前取栓后应用介入动脉直接给脑保护剂的临床试验正在酝酿中。
任教授又说,再灌注损伤的理念在基础研究中根深蒂固,但是在临床实践中看到的并非如此。
再灌注而不损伤己经被许多临床研究所证实,包括 HERMES Meta-Analysis 的结论:即使大梗塞病人再通后也不增加脑出血。
任教授指出,目前晚通还没引起足够的重视,原因还是再灌注损伤/梗塞出血给人们造成的心理阴影。
希望正在进行的许多随机临床对照试验可以消除这种阴影。
中国南京鼓楼医院神经内科主任徐运(上图)教授认为 “卒中主义 - Strokesism” 实际上将卒中的发生/发展/转归所涉及的基础/转化/临床整合为一套 “卒中体系”,令人深有感触。
“再通理论” 也经历了漫长的被承认,从被动到主动再到应用的过程。
徐教授说,现在临床常见中老年缺血性卒中病人伴昏迷入急诊,通过溶栓和取栓或桥接治疗,几小时后 “神奇般” 的恢复为正常。这在以前是难以想象的。
徐教授又说,张和教授的 “晚通” 理论确实可行,我们科也试行了几例,晚通能改善运动/感觉功能和认知功能。
当然晚通还有很长的路要走,如最佳适应症、手术者的技术水平、开通后的血压调控,脑灌注的监测等,需要有一整套的诊疗管理体系,有待多中心,更多的循证依据。
徐教授强调,应重视侧支循环。所谓 “条条大路通罗马”,如果通过药物促进卒中后更多的侧支循环,主要是二级侧支开放,也有利于卒中后脑的修复。
美国加州大学尔湾分校综合卒中和脑血管中心主任喻文贵(上图)教授非常赞同 “时间并不是大脑,血流才是大脑“ 的理念,只要有侧枝循环与残存血流,早通晚通都可能有效。
第一个突破是 “颈内动脉血栓切除再植 - Thrombosis Resection and Anastomosis” 手术,1938年由北京协和医院的赵婉和,关颂韬,Richard S. Lyman 和 Harold H. Loucks 报道。
第二个突破是 “颈内外动脉搭桥手术 - Bypass”,由阿根廷布宜诺斯艾利斯的神外医生 Raul Carrea 1951年10月20日实施。因此,颈内外动脉搭桥术比冠状动脉搭桥术(1961年由 Goetz 等做的第一例)早了10年。
第三次突破发生在1985年,美国的 Justin Zivin 第一次证明阿替普酶溶栓再通脑血管可以治疗卒中。
第四次突破是1999年美国的 Y. Pierre Gobin 发明了 MERCI 介入取栓装置,2004年被 FDA 批准。
喻教授指出,颈动脉内膜剥脱术解决颈内动脉局部的狭窄以预防闭塞或血栓形成与脱落而致远端血管闭塞之梗死,是卒中预防手术。与颈动脉晚通治疗卒中有所不同。
喻教授说,“对再通战略来说,早通是目标“,晚通需选择有半暗带或侧枝循环的病人,通可能比不通好的情况下实施。
俗还称:低头拉车,抬头看路。
英国的 "莎士比亚 - William Shakespeare(1564-1616)" 在 "亨利国王 - King Henry" 戏剧中说出了他对卒中的理解: “卒中,我的理解是一种昏睡。一种躺在血中的睡眠 - This Apoplexy is, as I Take it, a Kind of Lethargy . . . a Kind of Sleeping in the Blood”。
我们必须重视卒中的思想探讨,我们必须研究、评论和批判卒中思想中的错误观念,我们必须研究卒中主义。
2020年马上到了,送给各位研究卒中思想、理念、方法和治疗学的学者们一首张庄的《知秋》(上图),学者要有古有今,有远有近,有人有己,有张有驰:
当年也是落叶黄,佛前谁焚几柱香?殿深人静寒意重,阶青影孤斜阳长。
世间沧桑费思量,医道彷徨省时光。沏上新茶玉壶白,一盏红颜情未央。