研究背景

由于利用弹簧圈栓塞颅内巨大动脉瘤的初始闭塞率较低和复发率较高，血流导向装置被逐渐应用于治疗越来越多的患者。然而，血流导向装置植入后出现的并发症如脑出血和脑梗死仍然是增加致死致残率的不可忽略性因素。目前，除了PUFS (Pipeline for Uncoilable of Failed Aneurysms) 和PITA (Pipeline Embolization Device for the Intracranial Treatment of Aneurysms) 研究，其他关于血流导向装置的研究大多数都是回顾性的，所得数据欠详尽、异质性较大，且无独立性临床和脑血管造影评估。

鉴于此，法国神经放射学会和国家药品与保健品安全管理局联合开展了此项DIVERSION 研究，旨在保证将所有植入血流导向装置的颅内动脉瘤患者纳入研究。DIVERSION 研究的目的是通过12个月的全国性、前瞻性队列研究对法国应用血流导向装置治疗颅内动脉瘤的安全性和有效性进行评价。该研究结果于2019年7月发表在Stroke杂志上。

【REF：Gory B , et al. Stroke. 2019; 50:00-00. DOI:10.1161/STROKE AHA.119.024722.】

研究方法

DIVERSION是一项在2012年10月9日与2014年2月7日之间开展的全国性、前瞻性、观察性队列研究。该研究的主要入组标准是破裂或未破裂性动脉瘤并接受了血流导向装置治疗。患者是否合适进行血流导向装置植入术治疗是由各个中心的神经放射医师判定的。在研究期间，法国共有5种血流导向装置可供选择。所收集临床资料均由独立的临床研究助理进行质量控制。该研究于2012年4月20日被法国国家数据保护委员会批准，具体方案由法国科学委员会设计和国家药品与保健品安全管理局审核。

DIVERSION的主要研究终点是患者12个月内的无事件生存(EFS)率。所谓“事件”是指植入血流导向装置后出现并发症、再次接受治疗或死亡。并发症是指出现以下情况中的至少1项：颅内出血、脑梗死、非大脑性出血或神经功能损伤。次要研究终点是在3、6和12个月时的手术相关性并发症、脑血管造影和临床结果。解剖学结果是通过脑血管造影(DSA)、磁共振血管成像(MRA)和CT血管成像(CTA)评估的。利用Rankin等级评分评估非破裂动脉瘤患者的临床状态。所有严重事件均需由神经内科、神经外科和神经放射科医生组成的数据安全及监察委员会(DSMB)进行审核和评判。利用Szikora 等制定的Kamran分级量表对血流导向装置植入后动脉瘤的闭塞情况进行评估。动脉瘤满意闭塞是指患者植入血流导向装置后12个月的Kamran分级是3或4。

研究结果

从2012年10月到2014年2月，共纳入进行血流导向装置植入术的颅内动脉瘤患者398例，477个动脉瘤。其中，19例为急性破裂动脉瘤(出血时间＜15天)，40例为后循环动脉瘤，49例为大脑中动脉动脉瘤。385例(93.5%)接受了完全抗凝治疗，79.4%接受了双重抗血小板治疗。15个(4%)动脉瘤在植入1个血流导向装置后考虑未能成功闭塞，其中8例又植入了第2个血流导向装置、1例又植入了第3个血流导向装置。在植入血流导向装置的同时，82个(17.4%)动脉瘤进行了弹簧圈栓塞，21个(17.4%)动脉瘤进行了球囊成型，16个(17.4%)动脉瘤进行了传统的支架植入。66例(16.0%)患者出现了并发症，其中47例与操作技术相关、13例为血栓栓塞(5例在血流导向装置内、3例在载瘤动脉内、4例在远端循环内)、9例位于动脉瘤破裂点。在这66例患者中，15例出现了临床状态改变、10例出现了神经功能损伤。在49例大脑中动脉动脉瘤患者中，8例(17.4%)出现了并发症。最终，计算分析了408次血流导向装置介入治疗的主要终点数据，其中83%进行了至少9个月的随访。

结果显示：总体EFS为75.7% (95% CI, 71.1–79.7)，使用Pipeline和Silk治疗患者的EFS无明显差异(P=0.18)，未破裂和破裂动脉瘤患者的EFS也无明显差异 (77.0% VS 68.6%；P=0.17)。

在12个月的随访期间，共有13例(3.2%; 95% CI, 1.71–5.39)患者死亡，其中10例为非破裂动脉瘤、3例为破裂动脉瘤。5例患者在围手术期死亡(1例因远隔部位脑出血在出院前死亡、4例因迟发型蛛网膜下腔出血死亡)，8例患者在出院之后与随访12个月的期间死亡(1例脑梗死、1例颅内出血、1例动脉瘤进展、1例迟发型蛛网膜下腔出血、1例心脏病变、1例支架内血栓形成、1例肿瘤和1例未知病变)。其中，3例患者死亡与血流导向装置的植入过程相关，2例与血流导向装置相关。基于这5例(1.2%)死亡患者所计算出的12个月的特定存活率为98.7% (95% CI, 96.9–99.5)。

在12个月的随访期间，89例(21.8%)患者出现了至少1项并发症，其中9例为神经功能损伤、6例因动脉瘤破裂而脑出血、9例其他原因脑出血、20例非大脑性出血、56例脑梗死。根据DSMB的评判结果，24例(5.9%)患者出现了永久性严重事件，其中7例(29.2%)为破裂性动脉瘤。8例(2.3%)因介入操作并发症导致神经功能损伤，43例在随访期间因病情加重而出现神经功能损伤，据此所计算的EFS为86.9% (95% CI, 82.7–90.1)。多元分析结果显示：可以预测出现神经功能损伤的因素包括高血压(风险率: 2.54; 95% CI, 1.35–4.79; P=0.0039)、糖尿病 (风险率: 3.7; 95% CI, 1.60–8.6; P=0.0022)和大动脉瘤 (风险率: 1.07; 95% CI, 1.04–1.11; P<0.0001) (表1)。

对于血流导向装置植入术后动脉瘤闭塞情况的判定，最常用的方法是脑血管造影 (n=218; 76%)，其次是磁共振脑血管成像(n=97; 34%)(表2)。结果显示：血流导向装置覆盖载瘤分支动脉的比率为91.3%，术后即刻的满意闭塞率为22.0%。在第12个月，68.4%的动脉瘤完全闭塞(Kamran 4级)，11.5%的动脉瘤接近完全闭塞(Kamran 3级)，总的满意闭塞率为79.9%。3.5%的患者在随访12个月时出现狭窄程度>50%的支架内狭窄。血流导向装置所覆盖分支闭塞和瘤囊发出动脉闭塞的比率分别为9.9% 和7.3%。在18例载瘤动脉闭塞的未破裂动脉瘤患者中，有2例出现症状。之前曾接受介入治疗的颅内动脉瘤患者获得满意闭塞的机会将更低(OR: 0.53; 95% CI, 0.28–1; P=0.0511)。

多元分析结果显示：无高血压(OR: 2.01; 95% CI, 1.12–3.71; P=0.0193)和术后即刻获得满意闭塞(OR: 2.75; 95% CI, 1.49–5.09; P=0.0012)与随访12个月时的满意闭塞存在相关性(表3).

研究结论

DIVERSION研究是目前关于血流导向装置治疗颅内动脉瘤的最大样本的前瞻性队列研究。主要有4个发现：(1) 与血流导向装置植入相关的死亡率在术后12个月为1.2%, (2) 血流导向装置植入后12个月内出现永久性严重事件的比率为5.9%, (3) 利用血流导向装置治疗未破裂动脉瘤导致神经功能损伤的比率为2.3%，(4) 颅内动脉瘤患者在植入血流导向装置后12个月的满意闭塞率接近80%。