美国弗吉尼亚大学免疫学和癌症生物学的Nichola Cruickshanks等对GBM中MET抑制剂的耐药机制进行研究，并开发克服其耐药的新方法。研究结果发表在2019年1月《Clinical Cancer Research》杂志上。
——摘自文章章节
【Ref: Cruickshanks N, et al. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):663-673. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0926. Epub 2018 Sep 10.】
MET是一种对胚胎发育和组织修复非常重要的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK）。胶质母细胞瘤（GBM）中，MET高表达并且过度激活，但GBM对MET抑制剂常常出现耐药，导致治疗无效。美国弗吉尼亚大学免疫学和癌症生物学的Nichola Cruickshanks等对GBM中MET抑制剂的耐药机制进行研究，并开发克服其耐药的新方法。研究结果发表在2019年1月《Clinical Cancer Research》杂志上。研究者对现应用于临床的两种MET抑制剂，Crizotinib（克唑替尼）和Onartuzumab进行耐药性评估。在对MET抑制剂耐药的GBM细胞株和动物模型上，作体外和体内耐药机制研究；采用反相蛋白质阵列（RPPA）和功能分析揭示，耐药性GBM细胞的代偿途径。结果发现，耐药细胞株发生变化的关键蛋白，包括mTOR、FGFR1、EGFR、STAT3和COX-2等。进一步细胞学实验证实，与任一种单药相比，同时抑制MET和上述蛋白可使耐药细胞死亡率显著增加，增殖明显受到抑制。此外，研究者用COX-2或FGFR抑制剂与MET抑制剂联合治疗耐药GBM细胞的载瘤小鼠，显示肿瘤生长明显受到抑制，实验动物的生存期显著延长。该研究揭示GBM对MET抑制剂的耐药机制，主要与一系列代偿通路的激活相关，从而提出克服耐药的药物联合疗法新方案。作者指出，明确代偿通路以及识别肿瘤特异性驱动突变是制定联合治疗措施的关键。
