南方医院漆松涛教授胶质瘤团队科研和临床取得阶段性成果 - 脑医汇 - 神外资讯

近期，国际经典脑科学研究杂志《Brain》（影响因子11.8，1区）发表了南方医院漆松涛教授团队原创研究论文：Acquired temozolomide resistance in MGMT-deficient glioblastoma cells is associated with regulation of DNA repair by DHC2.

论文链接为：https://academic.oup.com/brain/article/142/8/2352/5538611。南方医院神经外科易国仲博士、黄广龙副主任医师为该论文并列第一作者，漆松涛、刘亚伟为共同通讯作者。

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）接受手术和替莫唑胺（TMZ）的标准治疗，其中位生存期只有12-15个月。TMZ是目前唯一能提高GBM生存期的化疗药物，在GBM治疗中对TMZ耐药是其治疗失败的主要原因，克服TMZ耐药性对于改善治疗结果至关重要。

既往研究认为MGMT介导的DNA损伤修复是TMZ耐药关键机制，其启动子甲基化是预测对TMZ反应的一项分子指标。然而近50%的胶质母细胞瘤、80%的低级别异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）突变胶质瘤是MGMT缺陷的。这部分患者当中，持续的TMZ化疗也将发生获得性耐药。因此，克服MGMT缺陷胶质瘤患者的获得性耐药，将为过半数胶质瘤患者带来显著的获益。近期在国际经典脑科学研究杂志《Brain》（影响因子11.8，1区）发表了名为Acquired temozolomide resistance in MGMT-deficient glioblastoma cells is associated with regulation of DNA repair by DHC2研究结果，揭示了一种新的TMZ耐药机制。

研究方法

本研究通过一系列的临床数据、体外细胞实验和体内小鼠实验发现了DHC2与胶质瘤预后和对TMZ的反应有关，利用蛋白组学策略发现了DHC2的互作蛋白XPC和CBX5等。进而运用统计学分析和相应的基础研究实验该相互作用介导的TMZ耐药机制。

研究结果

该研究发现DYNC2H1（DHC2）在MGMT缺陷的复发性胶质母细胞瘤标本中高表达，其表达与MGMT启动子甲基化胶质母细胞瘤患者的无进展生存期密切相关。此外，在体外和体内沉默DHC2增强了替莫唑胺诱导的DNA损伤，并显着提高了TMZ治疗MGMT缺陷性胶质母细胞瘤的效率。使用亚细胞蛋白质组学和体外实验的结合，揭示了DHC2参与DNA修复蛋白XPC和CBX5等向细胞核内的转运，与此同时，XPC或CBX5的敲低导致TMZ诱导的DNA损伤增加。

在MGMT缺陷GBM细胞中DHC2介导的获得性TMZ抗性的机制模型

研究结论

该研究揭示了XPC、CBX5等多种DNA损伤修复蛋白共享相同的机制被转运入细胞核，修复被替莫唑胺损伤的DNA，介导胶质母细胞瘤对替莫唑胺化疗的获得性耐药。细胞骨架蛋白DHC2是这一机制中关键的转运分子，可望成为克服胶质母细胞瘤获得性耐药的治疗靶点。该研究结果为改善MGMT缺陷性胶质母细胞瘤的治疗管理提供了新的见解。

针对神经肿瘤中发病率最高、预后极差的胶质瘤，漆松涛教授强调基于最大安全范围手术切除基础上多学科协作（MDT）的规范化诊疗，牵头成立了由神经外科、影像中心、病理科、放疗科、营养科等学科专家组成的胶质瘤MDT团队。该团队密切合作，定期举行多学科门诊、研讨会、患教会，为胶质瘤患者提供最优质的诊疗服务。为了在胶质瘤诊疗中与兄弟单位共享研究成果，共同推进胶质瘤的临床疗效，提升区域医疗服务能力，该团队积极建设推广了“南方脑胶质瘤中心胶质瘤专科联盟”，联盟单位涵盖广东省的珠三角、粤东、粤西、粤北，以及华南地区的广西、海南和福建等省份，促进区域胶质瘤诊疗的规范化，创造了良好的社会效益。

该胶质瘤团队搭建了胶质瘤临床数据平台，协作进行临床和基础研究，目前取得了系列阶段性研究成果。近一年来，除上文《Brain》杂志发表的论文外，一系列研究在学科领域国际一流杂志发表：

1. HERC3-mediated SMAD7 ubiquitination degradation promotes autophagy-induced EMT and chemoresistance in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2019 (IF 8.91，1区)

2. HMGB1-Induced p62 Overexpression Promotes Snail-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition in Glioblastoma Cells via the Degradation of GSK-3β. Theranostics. 2019. (IF 8.063，1区)

3. Association of Glioma Grading With Inflow-Based Vascular-Space-Occupancy MRI: A Preliminary Study at 3T. J Magn Reson Imaging. 2019 (IF 3.7，2区)

4. miR-519a enhances chemosensitivity and promotes autophagy in glioblastoma by targeting STAT3/Bcl2 signaling pathway. J Hematol Oncol. 2018 (IF 8.731，2区)