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研究背景
弥漫性脑桥脑胶质瘤（DIPG）是一种侵袭性脑干的儿童恶性胶质瘤。目前几乎没有什么治疗手段可以治疗这种病，而且由于肿瘤会扩散到大脑各个重要区域，因而手术治疗和化疗都也不可行。对于DIPG只能通过电离辐射（IR）进行治标不治本的治疗。大多数儿童通常被诊断为DIPG一年后就死亡了，DIPG是死亡率最高的儿童脑肿瘤，因此为了提高DIPG患者的生存期和改善患者预后，寻找DIPG新的分子靶点和制定新的治疗策略显得尤为重要。
最近的研究表明高达25%的DIPG中有PPM1D基因的突变，一篇文章报道组蛋白修饰基因H3F3A H3K27M突变的DIPG特征性突变通常随后发生TP53或PPM1D的突变，PPM1D突变还与骨髓癌的化学抗性相关，这表明研究DIPG中PPM1D突变的发病机制和治疗反应的关系显得尤为重要。
近期，埃默里大学医学院儿科系Robert Craig Castellino团队在Neuro-Oncology杂志上发表一项关于PPM1D基因突变与DIPG发病和治疗关系的研究。
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研究方法
该项研究使用了遗传学和药理学的方法，测定PPM1D突变对DIPG生长和小鼠存活的影响。研究还从体外、器官型脑切片和体内水平上测定单独PPM1D突变或PPM1D突变+IR处理对患者来源的DIPG细胞中的细胞周期、增殖和凋亡信号传导的影响。
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研究结果
PPM1D突变的DIPG细胞系在体外和体内表现出增加增殖的效应，该突变通过稳定截短的PPM1D蛋白和DNA损伤应答（DDR）效应子p53和H2A.X的失活，使得原位异种移植小鼠存活率降低。 PPM1D降低或用PPM1D抑制剂治疗能在体外抑制PPM1D突变导致的DIPG生长。 将PPM1D shRNA转入的或用PPM1D抑制剂处理PPM1D突变的DIPG细胞原位异种移植到免疫缺陷小鼠中导致肿瘤增殖减少，细胞凋亡增加和小鼠存活延长。 PPM1D抑制具有与单独的IR相似的对DIPG生长抑制的作用，并且增强了IR在PPM1D突变的DIPG模型中的抗增殖和促凋亡作用。
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结论
PPM1D突变使DDR失活并促进DIPG生长。用PPM1D抑制剂能治疗激活DDR途径并能增加IR在DIPG模型中的抗增殖和促凋亡作用。 该研究结果为PPM1D抑制剂的持续研发和为DIPG以PPM1D为靶点的I / II期临床试验提供理论依据。
原文：Neuro Oncol. 2019 Mar 10. pii: 5372846. doi: 10.1093/neuonc/noz053.
