胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，占颅内肿瘤的40%-50%。目前胶质瘤的主要治疗手段仍然是手术和放化疗。目前胶质瘤获批的化疗药物是替莫唑胺（TMZ），该药物是一种烷基化试剂，能很好的透过血脑屏障，是治疗胶质瘤的一线用药。但不是所有的胶质瘤患者使用TMZ的疗效都显著，研究表明携带有MGMT启动子甲基化的患者对TMZ药物敏感。MGMT甲基化导致MGMT基因表达沉默，使得烷基化药物起作用。MGMT启动子甲基化检测已经被纳入脑胶质瘤分子诊断的各项指南。然后，随着时间的推移，临床医生和科研人员发现MGMT启动子区的甲基化情况与MGMT基因表达的状况存在不一致的现象。这一现象说明了除MGMT甲基化这种调节MGMT基因表达的机理外，还存在着其他未知的调节方式。
哥伦比亚大学，癌症研究中心张志国教授等团队，在nature子刊，报道一种新型增强子调节MGMT表达和促进胶质母细胞瘤对TMZ耐药性的机理研究。该团队首先鉴定到了一个远端增强子区域（被称为位于MKI67和MGMT启动子之间的K-M增强子，距离MGMT启动子560 kb）。研究发现在胶质瘤的PDX模型中即使在MGMT启动子区甲基化阳性的背景下，K-M增强子也能激活MGMT基因的表达。其次，该团队还发现敲除K-M增强子能显著的降低MGMT基因和Ki67基因的的表达，与此同时，K-M增强子区域中H3K27乙酰化位点的调节起着重要作用。最后通过细胞水平实验发现，缺乏K-M增强子的胶质瘤细胞能明显增强对化疗药物TMZ的敏感性和显示出降低脑胶质瘤细胞的增殖率。这一研究揭示了胶质瘤新的耐TMZ机制和胶质母细胞瘤的增殖机制。
大致的实验过程和结论如下：
在MGMT启动子区甲基化阳性的胶质瘤母细胞瘤细胞系中，发现一个细胞GBM12-3080仍然具有高水平的MGMT基因的表达。进一步研究后发现存在一个K-M增强子区域中的H3K4位点甲基化修饰和H3K27乙酰化修饰位点可能对MGMT蛋白的表达具有调节作用。
紧接着，该团队利用crispri-cas9的技术将K-M增强子区进行基因敲除，然后对敲除K-M增强子区的细胞进行TMZ处理实验，结果表明，敲除K-M增强子区能显著的降低MGMT基因的表达和增强对TMZ的敏感性。
通过基因敲除K-M增强区的实验还发现了，K-M增强区能明显影响胶质瘤细胞的增殖和Ki67基因的表达。
原文网址：
https://www.nature.com/articles/s41467-018-05373-4
