美国巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院神经外科的Alex Shimura Yamashita等研究DNA去甲基化药物--5-氮杂胞苷（5-Aza），有效地减缓IDH突变型肿瘤细胞系的生长，5-Aza与替莫唑胺（TMZ）联合使用显著延长荷瘤小鼠的生存期。研究结果发表在2018年9月《Neuro-Oncology》在线上。
——摘自文章章节
【Ref: Yamashita AS, et al. Neuro Oncol. 2018 Sep 3. doi: 10.1093/neuonc/noy146. [Epub ahead of print]】
研究背景
WHO Ⅱ-Ⅲ级胶质瘤和胶质母细胞瘤都带有异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate Dehydrogenase，IDH）基因突变。胶质瘤的弥散性生长多起因于IDH1或IDH2的突变，突变产生病理性产物--D-2-羟戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，2-HG）。2-HG可以干扰细胞代谢反应，导致基因组的高度甲基化（图1），使得基因表达失去正常的表观遗传调控，从而启动肿瘤的发生程序。因此，逆转IDH突变所致的基因组甲基化或许可以降低肿瘤恶性程度。美国巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院神经外科的Alex Shimura Yamashita等研究DNA去甲基化药物--5-氮杂胞苷（5-Aza），有效地减缓IDH突变型肿瘤细胞系的生长，5-Aza与替莫唑胺（TMZ）联合使用显著延长荷瘤小鼠的生存期。研究结果发表在2018年9月《Neuro-Oncology》在线上。
图1. 细胞处于稳态时IDH的功能以及IDH突变所引起的异常改变，尤其在细胞代谢方面。2HG，D-2-羟基戊二酸；αKG，α-酮戊二酸；IDH，异柠檬酸脱氢酶；IDHm，IDH突变体。
研究方法
研究者使用人IDH1野生型和IDH1R132H胶质瘤细胞系以及来源于患者的异种移植物（PDX），评估5-Aza的治疗效果。测定5-Aza处理的胶质瘤细胞系的细胞生长、蛋白质和基因表达、染色质免疫沉淀和核小体位置等，发现5-Aza可降低细胞生长速度，同时增加胶质纤维酸蛋白（GFAP）的表达。染色质免疫沉淀和核小体位置测定表明，诱导GFAP表达的机制，分别与组蛋白修饰和GFAP启动子的核小体重新定位有关。为评价药物在体内的抗肿瘤活性，在来源于IDH1R132H突变型患者的PDX建立的神经胶质瘤动物模型中，单独使用5-Aza以及与替莫唑胺（TMZ）联合使用时，5-Aza可延长IDH1R132H突变组荷瘤小鼠的生存期，但在IDH1野生型胶质瘤模型中没有发现此现象。此外，在IDH1R132H突变组小鼠胶质瘤的皮下和原位PDX模型中，5-Aza可提高TMZ的治疗效果。
结论
最后作者指出，5-Aza结合TMZ应用，可使携带IDH突变肿瘤的动物模型延长生存期。5-Aza已被FDA批准使用，因此该研究为携带IDH突变型胶质瘤的治疗开辟新途径。
