编码异柠檬酸脱氢酶IDH1/IDH2的突变发生在70%左右的低级别胶质瘤和次级胶质瘤母细胞瘤中。IDH的突变一般被认为是胶质瘤发生的早期事件,IDH的突变使肿瘤组织代谢物2-HG积累,并使得肿瘤基因组具有高甲基化的表型。针对IDH阳性胶质瘤患者的标准治疗方案是手术辅助放疗和PCV化疗。 该方案尽管能明显提高患者的生存期,但仍然有很多患者最终还是会复发而死亡。导致这种结果的原因可能是没有真正针对IDH突变的靶点进行靶向治疗,而针对IDH突变的免疫治疗有待进一步的临床实验证明。
纽约大学Langone脑瘤中心主任Andrew S. Chi等团队在针对IDH突变胶质瘤的靶向免疫治疗方面具有新的突破,该研究发现DLL3在IDH突变胶质瘤中高表达,具有该类分子特征胶质瘤患者来源的肿瘤细胞能被Rova-T药物靶向,这一研究为IDH阳性的胶质瘤患者提供靶向治疗和免疫治疗的新方向,结果发表在国际著名期刊《clinical cancer research》上。
作者收集62例胶质瘤患者组织标本,其中26例组织样本为IDH野生型、36例组织样本为IDH阳性;将这些样本进行RAN-seq后发现DLL3在IDH阳性患者中高表达;通过免疫组化实验发现DLL3蛋白在IDH阳性胶质瘤患者组织中的表达也很高;接着,将这些胶质瘤患者进行分子分型,然后统计和分析DLL3的表达情况;最后,作者培养了来源于IDH阳性、DLL3高表达胶质瘤患者的肿瘤细胞,并对该肿瘤细胞进行抗DLL3药物的处理实验。
TCGA数据库和RNA-seq实验结果表明,DLL3在IDH突变的胶质瘤中高表达(图1);通过一系列的数据分析,作者发现DLL3在胶质瘤中的高表达不是因为DLL3基因突变或者基因扩增导致的。
图1. DLL3在低级别胶质瘤中高表达,尤其在IDH突变的胶质瘤中高表达
为了确定DLL3蛋白质在不同级别胶质瘤中的表达情况,作者对不同级别、IDH阳性和IDH野生型患者组织进行免疫组化实验的验证。实验结果表明,大部分IDH阳性胶质瘤患者组织中具强烈且均一的DLL3蛋白表达,而在IDH阴性胶质瘤中不具有或者少量的DLL3蛋白表达(图2)。
图2. 免疫组化检测胶质瘤中DLL3蛋白表达。A.阴性对照,HEK-293T细胞系。B.阳性对照,HEK-293T细胞系+hDLL3。C.阳性对照,来源于非小细胞肺癌PDX模型。D.非肿瘤样本。E.IDH野生型GBM,间充质亚型。F.IDH野生型GBM,RTKII亚型。G.IDH突变星形胶质细胞瘤。H. IDH突变少突胶质细胞瘤。I-L.初始和成对复发肿瘤。
作者发现DLL3 RNA和蛋白质在绝大数IDH阳性胶质瘤中高表达,为了探索DLL3是否能成为治疗IDH阳性胶质瘤患者的一个分子治疗靶点,该团队首先培养了IDH突变的胶质瘤细胞系MGG119和MGG152(来源于IDH突变胶质瘤患者的肿瘤组织),并用免疫印记的方法检测细胞系中DLL3的表达情况。接着,作者利用针对DLL3的分子药物Rova-T处理MGG119和MGG152细胞系,实验结果表明,Rova-T药物能以抗原依赖性的方式特异性地杀死具有IDH突变、DLL3高表达的MGG119和MGG152细胞系(图3)。
图3. 源自患者的内源性IDH-突变体胶质瘤肿瘤球体靶向DLL3(Rova-T)的抗体药物敏感。
该研究将DLL3鉴定为肿瘤相关抗原和IDH突变体胶质瘤中的新型细胞表面治疗靶标。该研究的发现对于胶质瘤开发和利用细胞表面肿瘤相关抗原的新型治疗策略具有重大意义。
文章来源: Clin Cancer Res. 2019 Feb 15;25(4):1261-1271. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2312. Epub 2018 Nov 5.