弥漫性内生性桥脑胶质瘤（diffuse intrinsic pontine gliomas，DIPG）是一类难治性儿童脑干肿瘤，占儿童高级别胶质瘤的一半以上；6岁至8岁是发病高峰年龄段。组蛋白H3的体细胞突变可作为儿童和成人高级别胶质瘤独特的分子标志物，其中组蛋白H3 K27M突变型出现在80%以上的DIPG以及起源于大脑中线结构的高级别胶质瘤，如丘脑胶质瘤。因此，H3K27M突变型已列入新的WHO中枢神经系统肿瘤的分类系统中。美国孟菲斯圣犹大儿童研究医院发育神经生物学系的Jon D. Larson等在小鼠不同脑区表达组蛋白H3.3 K27M突变，研究H3K27me3的表达耗竭后的表观遗传学调节方式的变化，进而明确转录改变与致癌活性之间的关系。结果发表在2018年12月《Cancer Cell》在线上。

研究者在转基因小鼠的胎鼠神经系统中，条件性突变组蛋白H3，获得H3.3 K27M阳性表型的前脑和后脑神经干细胞或祖细胞。进行体外分析时，发现H3.3 K27M的表达可以提高神经干细胞或祖细胞的自我更新能力；H3K27me3的耗竭仅导致部分散在的基因转录发生改变，在这些基因位点的启动子区域H3K27me3出现变化。但H3.3 K27M未能影响前脑和后脑神经干细胞或祖细胞的区域表达特征，故对神经发育并未产生影响。

H3.3 K27M加速神经干细胞或祖细胞的增殖和自我更新，但无法诱导脑肿瘤的发生。研究人员在小鼠神经干细胞或祖细胞H3.3 K27M突变基础上，附加P53的缺失突变，获得髓母细胞瘤和幕上高级别胶质瘤（HGG）的表型，并在组织学和细胞学上得到证实。血小板衍生生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRα）是儿童HGG中最常发生突变的酪氨酸激酶受体，与肿瘤的发生发展有密切的关系。后续的动物实验证实，P53缺失与PDGFRA（即DIPG中PDGFRα最常见的突变类型）的表达可加速HGG的发生，显著提高脑干肿瘤的发生率。同样，研究人员在神经干细胞或祖细胞H3.3 K27M加P53缺失加PDGFRA表型的小鼠内，发现H3.3 K27M显著增加HGG的发生率，而且脑干部位的弥慢浸润生长的HGG发生率增加到95%，其组织病理学与人类DIPG极为相似。在基因表达层面，通过基因位点富集分析（GSEA）的方法证实，基因工程小鼠自发形成的表达H3.3 K27M的DIPG与人类表达H3.3 K27M的DIPG非常相似。在表观遗传学层面上，H3.3 K27M的表达，大幅度改变H3 K27M位点的转录后修饰方式，导致H3K27me3全局性减少，而H3K27ac则更明显，从而出现基因表达的差异，促进肿瘤的发生发展。

在H3野生型DIPG中，待表达基因的启动子在相同或邻近的核小体上，同时携带H3K27me3和H3K4me3翻译后的修饰区。其中一些基因的启动子似乎在不同的H3 野生型细胞(或同一细胞内的不同等位基因)中表现出稳定或活跃的双重状态；基因表达分析显示，H3K27me3和H3K27ac均出现在这些基因的启动子区域中。在H3.3 K27M细胞中，随着H3K27me3的全局性减少，具有“H3K27me3和H3K27ac双价”启动子的基因可由稳定状态转化为活跃状态，因此，与H3野生型相比此类基因表达增加。

研究结果表明，H3.3 K27M在不诱导神经干细胞永生化的情况下，增强神经干细胞的自我更新能力，并加速髓母细胞瘤或后脑HGG的发生。H3.3 K27M可能诱导 “H3K27me3和H3K27ac双价”启动子调控的基因表达上调，进而导致部分与发育和肿瘤发生相关的基因转录改变。如果细胞在一个狭窄的发育窗口中获得肿瘤相关的关键突变，可能形成易于转化为DIPG的细胞群。由于细胞的表观遗传学状态与其发育和分化有着极强的相关性，因此H3.3 K27M依赖的关键突变与DIPG的起始年龄和精确的细胞状态有着密切联系，这也为DIPG的异质性特征提供理论基础。