异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变是胶质瘤的常见变异，与患者有较好的预后相关。IDH1突变往往也与ATRX、TP53失活共存。胶质瘤的分子诊断也依赖这些突变。美国密歇根大学医学院神经外科的Felipe J. Núñez等发现，IDH1除对代谢和表观遗传学作用外，突变型IDH1还有助于通过加强对DNA损伤反应，来维持肿瘤中的基因组稳定性。这一发现可解释为什么IDH1突变型肿瘤患者的肿瘤对辐射的敏感性低于其它类型神经胶质瘤，但是却能获得更好的生存优势。研究结果发表在2019年2月的《Science Translational Medicine》在线。

研究者首先构建一种基因编辑的小鼠模型，其含有隐匿的IDH1 R132H，TP53和ATRX失活突变，并激活NRAS G12V。作者验证了IDH1突变抑制胶质瘤的细胞分化，相对地延长了小鼠生存期。基因富集分析显示，突变型IDH1下调的基因中包含olig2和mbp（图1）。

图1. IDH1突变抑制细胞分化。

接着，研究发现，突变型IDH1显著增加H3组蛋白的甲基化。ChIPseq的结果提示高甲基化信号主要富集于转录起始位点、5’非转录区和第一个外显子区域，说明IDH1参与表观遗传调控。通过分析高甲基化信号富集的基因区域，作者认为这类基因集中在DNA损伤修复、细胞周期和细胞发育阶段（图2）。RNA测序结果也证明这点，IDH1突变影响DNA损伤修复相关基因的表达。

图2. IDH1突变增加组蛋白H3的甲基化，并与DNA损伤修复有关。

由于放疗可诱导肿瘤DNA的损伤，作者推断IDH1突变引发肿瘤的放疗抵抗。通过构建小鼠原位移植模型，进行放疗诱导肿瘤DNA损伤的临床前研究，发现放疗并不增加含有IDH1突变小鼠的生存时间。RNA测序结果提示IDH1突变造成基因差异表达，影响细胞增殖、细胞迁移等（图3）。

图3. IDH1突变诱导活体内的放疗抵抗。

最后，作者为进一步验证其假设，在体外和体内动物实验中，使用DNA损伤修复的关键激酶--ATM激酶抑制剂。结果显示，在IDH1突变型的肿瘤中应用ATM抑制剂可以有效提升肿瘤细胞对放疗的敏感性（图4）。

图4. 抑制DNA损伤修复通路可以逆转IDH1突变诱导的放疗抵抗。

综上所述，作者进行一系列体外和体内的实验，证明IDH1突变型胶质瘤通过H3组蛋白甲基化对DNA损伤通路进行调控，从而产生放疗抵抗。通过应用ATM激酶抑制剂可以有效逆转IDH1突变造成的放疗抵抗，有助于IDH1突变型患者延长生存时间。