EDITORIALS 

洛莫司汀危机：价格上涨1500％带来的影响

The lomustine crisis: awareness and impact of the 1500% price hike Jennie W Taylor; Terri Armstrong; Albert H Kim; et.al.

Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):1-3.（PMID: 30590836）

洛莫司汀是一种口服烷化剂，用于治疗多种神经系统肿瘤。2013 年Bristol-Myers Squibb公司将洛莫司汀出售给药企NextSource Biotechology。随后，洛莫司汀的价格不断上涨，自2013年至今，涨幅已超过1500%。为了更好地了解洛莫司汀价格上涨对神经系统肿瘤患者的影响，美国神经肿瘤协会于2018年1月对其会员进行了调查。共480名协会会员接受了调查，其中56%对价格上涨不知情；而在知情者中，18%通过媒体，15%通过患者，14%通过同事或其它医疗途径了解到这一情况。通过该调查发现，价格上涨对患者的治疗产生了巨大影响：64%的患者需要花费更多的时间通过保险审批，53%的患者抱怨花销增高，34%的患者被保险公司拒绝支付治疗费用，另有36%的患者被迫改变治疗方案。总结：美国神经肿瘤协会将会与多个社会团体合作，探索维持洛莫司汀合理价格的方案。作者同时欢迎神经肿瘤领域的专家能提出宝贵意见，加快改革的步伐。 

【王樑】

不同发生部位的胶质母细胞瘤存在分子谱差异

Differences in molecular profiles of glioblastomas according to location 

Craig Horbinski

Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):4-5.（PMID: 30445513）

（对本期文章Distinct genomic profile and specific targeted drug responses in adult cerebellar glioblastoma的评论）

大脑被视为单个结构，但若将其看做几个器官的结合体，也许能更好地理解其功能。随着个体从儿童期进入青春期直至成年，胶质瘤的发生位置也从幕下和中线部位，逐步转移至幕上及大脑半球。Cho等分析了19名成年小脑胶质母细胞瘤（GBM）患者的分子病理特征，发现与幕上GBM存在有趣的差异。该研究提示，分子病理驱动因素可在不同的肿瘤位置和年龄发挥作用。本研究有助于学者反思，相对于其他部位的癌症研究，为何GBM的治疗进展如此缓慢；同时也进一步指出了针对GBM的大型RCT研究不仅需要针对年龄，还需要针对不同位置进行研究。

【王樑】

针对新诊断的IDH野生型、MGMT启动子未甲基化胶质母细胞瘤患者进行生物标志物评估治疗方案的平台研究

A platform for efficient early evaluation of biomarker-associated therapies in newly diagnosed IDH wild-type, MGMT unmethylated glioblastoma 

Howard Colman

Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 1, 1 January 2019, Pages 6–7, 

精准医学时代的到来并未显著改善胶质母细胞瘤（GBM）患者的存活率。传统的I/II/III期药物临床试验需要在相对异质性的疾病中，招募众多患者，大大提高了临床研究的时间成本。新近Wick等建立了一项关于IDH野生型、MGMT启动子非甲基化的新诊断的GBM患者的平台研究（N2M2）。该平台研究结合生物标志物分组与同步替莫唑胺/放化疗方案，多平台分析患者生物学信息，并根据生物学信息分配至不同的治疗组。该研究设计可能在单一试验中，有效评估多种疗法在不同生物标志物特征患者中的效用。

【王樑】

 REVIEWS 

复发后胶质母细胞瘤的病毒及其他疗法：24个月的持续反应是否正常？

Viral and other therapies for recurrent glioblastoma: is a 24-month durable response unusual? 

E Antonio Chiocca; Farshad Nassiri; Justin Wang; Pierpaolo Peruzzi; Gelareh Zadeh

· Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):14-25.（PMID: 30346600）

新近发表的一项使用编辑后的脊髓灰质炎病毒治疗复发后胶质母细胞瘤的研究，受到大家的关注。研究结果显示8名患者治疗后生存期超过24个月，5名患者生存期超过36个月。使用基因编辑病毒可作用于肿瘤细胞的免疫杀伤和肿瘤内的炎症反应。几项病毒疗法研究报道了部分患者生存期达到24个月，同时有研究报道部分患者可获得长期生存。这些长期存活的患者特征，可能是定义此类人群的关键。来自美国哈佛医学院的学者们汇总上述实验证据，撰写了文献综述。

（两种类型的病毒载体：第一种方法应用不可复制的病毒载体进行感染，持续提供抗癌基因，第二种方法采用可复制的病毒载体，感染的同时进行复制） 

【郭为，王樑】

脑膜瘤临床试验的反应评估和终点：来自RANO工作组的评估报告

Proposed response assessment and endpoints for meningioma clinical trials: report from the Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group 

Raymond Y Huang; Wenya Linda Bi; Michael Weller; et.al.

Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):26-36. （PMID: 30137421）

在涉及脑膜瘤患者的临床试验中，没有评估反应和进展的规范标准，试验的最佳终点也没有达成共识，脑膜瘤试验的设计和反应标准有很大差异，使得试验之间的比较变得困难。神经肿瘤学脑膜瘤工作组（RANO Working Group）制定了脑膜瘤临床试验治疗反应的标准化放射学标准并提出了涉及脑膜瘤患者的临床试验的应答标准和终点的建议。

【李昂，吴赞艺】

中枢神经系统癌症的免疫治疗：免疫细胞转运的作用

Immunotherapy in CNS cancers: the role of immune cell trafficking 

Nivedita M Ratnam; Mark R Gilbert; Amber J Giles

Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):37-46.（PMID: 29771386） 

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的中枢神经系统肿瘤，采用传统的手术、化疗加放疗治疗后预后仍极差。新证据表明免疫监控和免疫抑制细胞可选择性浸润GBM细胞，提示其血脑屏障(BBB)和血脑脊液屏障（BCSFB）已经受到破坏，因此免疫疗法有望用于GBM特异性靶向治疗。免疫治疗的主要障碍之一是肿瘤的恶劣微环境抑制了效应免疫细胞向CNS的转运。因此，从外周向大脑中转运适当类型的免疫细胞是免疫治疗有效的关键之一。本文概述了GBM中大脑免疫细胞转运的原理和机制，包括CNS自身免疫性疾病的发现以及常用的免疫疗法对大脑免疫细胞转运的影响。大多数趋化因子，如CXCL9，CXCL10，CCL2，CCL5，以及细胞粘附分子，如ICAM-1和VCAM，可以通过IFN-γ在内皮细胞和上皮细胞上诱导，是极具潜力的治疗靶点。常用的GBM免疫治疗策略，包括CAR T-细胞治疗，检查点阻断和疫苗接种疗法，旨在富集细胞毒性T细胞，提高IFN-γ的表达水平，从而增强免疫细胞进入CNS的能力。本文同时也指出免疫疗法可能加重脑水肿并产生可能危及生命的自身免疫毒性反应。为了在免疫过度活化和维持持久的抗肿瘤效应之间取得平衡，未来需要更先进的机制来检测局部和全身免疫反应，并创造有效的方法来控制免疫反应的自身损害。

【廖晶威，吴赞艺】

 BASIC AND TRANSLATIONAL 

 INVESTIGATIONS 

小脑胶质母细胞瘤基因表达谱及靶向治疗的策略

Distinct genomic profile and specific targeted drug responses in adult cerebellar glioblastoma 

Hee Jin Cho; Junfei Zhao; Sang Won Jung; et.al.

 Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):47-58（PMID: 30085274）

尽管目前对胶质瘤的基因组特征进行了广泛的研究，但缺乏有关小脑胶质母细胞瘤基因组改变及靶向治疗的策略。本期杂志Hee Jin Cho对小脑胶质母细胞瘤（C-GBM）及幕上胶质母细胞瘤（S-GBM）进行了系统的研究，揭示其特定的基因组特征。 

作者发现c-gbm显著差异的突变模式，包括ATRX、PDGFRA、NF1和RAS的频繁变化。这些结果显示了C-GBM的独特进化路径，提示了特定的治疗靶向选择。靶向药物筛选显示，C-GBM比S-GBM对丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂更敏感，对表皮生长因子受体抑制剂的抵抗力更强。此外，差异表达分析表明C-GBM可能来源于少突胶质细胞祖细胞，这表明不同类型的细胞可以根据其在大脑中的位置进行恶性转化。最后通过对C-GBM和Proneural S-GBM之间差异表达基因的统计分析发现NR4A1是C-GBM一个潜在的治疗靶点。

【陈灵朝】

胶质母细胞瘤TCGA各亚型特异性预后相关的信号通路及遗传学改变

Subtype-specific signaling pathways and genomic aberrations associated with prognosis of glioblastoma 

Ae Kyung Park; Pora Kim; Leomar Y Ballester; et.al.

Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):59-70 （PMID: 30053126）

高度异质性及多条信号通路激活是目前胶质母细胞瘤（GBM）靶向治疗失败的原因。 Ae Kyung Park等人利用肿瘤基因组图谱数据，采用全基因组Cox回归和基因集富集分析相结合的方法鉴定TCGA各亚型特异性预后核心基因。 

其中经典亚型特异性预后核心基因包括细胞周期、DNA修复、JNK和JAK-STAT信号转导通路。间质亚特异性预后基因包括间充质细胞运动、PI3K/Akt、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）、Wnt/β-连环蛋白和Wnt/Ca2+信号通路等。在拷贝数改变和突变中，经典型中6P缺失和TP53突变分别为较差和较好的生存率相关。在间质型中，PIK3R1或PCLO突变患者预后较差。在胶质瘤CPG岛甲基化表型（G-CIMP）亚型中，10q缺失、12p获得或14q缺失的患者生存率较差。此外，10q缺失在G-CIMP亚类中显示CPG甲基化相对较低，预后较差。 

这些亚型特异性改变作为新的预后生物标志物和治疗靶点与GBM亚型的替代标志物具有很好的应用前景。然而基于各亚型分析样本量较少，目前的结论需要进一步验证。 

【陈灵朝】

性别相关的胶质瘤基因与转导通路风险模型

Sex-specific gene and pathway modeling of inherited glioma risk 

Quinn T Ostrom; Warren Coleman; William Huang; et.al.

Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):71-82. （PMID: 30124908）

迄今为止，全基因组关联分析（GWAS）已经发现了25个胶质瘤风险变异体，并能解释其中30%的遗传风险。大部分事件在男性群体中高频出现，而通过现有已知的风险因素并不能解释。已有GWAS分析发现胶质瘤风险变异的性别特异性，本研究旨在通过基于基因、通路的生物信息学方法来进一步阐释。研究将国际胶质瘤病例对照研究（Glioma International Case-Control Study）的结果被作为一个检验集，而3个GWAS研究通过荟萃分析作为一个验证集。利用对常染色体显性遗传单核苷酸多态性SNPs和X染色体显性遗传单核苷酸多态性SNPs的汇总统计，使用三种算法（Pascal、BimBam、GATES）生成基因得分，使用Pascal算法生成通路得分。结果发现男性和女性分别在五个区域内的25个基因和6个区域内的19个基因中，具有统计学意义。EGFR仅在男性中与所有的胶质瘤和胶质母细胞瘤显著相关，而TERT与女性特异性相关。在男性和女性中，与Biocarta端粒通路均有显性关联。本研究为胶质瘤遗传风险方面可能存在性别差异提供了额外的证据。

Biocarta端粒通路相关基因

A 男性胶质瘤；B 女性胶质瘤；C 男性胶质母细胞瘤；D 女性胶质母细胞瘤

【张军霞】

弥漫内生型脑桥胶质瘤的免疫微环境特征：对免疫疗法发展的意义

Characterization of the immune microenvironment of diffuse intrinsic pontine glioma: implications for development of immunotherapy 

Nicole A P Lieberman; Kole DeGolier; Heather M Kovar; et.al.

Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):83-94. （PMID: 30169876）

弥漫内生型脑桥胶质瘤(DIPG)是一种致命性中枢神经系统肿瘤，美国每年有300名患儿被诊断为此病。放疗是目前唯一有效的治疗方法，可以将总生存期延长至11个月。由于位于脑干，DIPG不能被手术完整切除。免疫治疗能够特异性靶向调控肿瘤细胞，然而目前对DIPG中肿瘤微环境的了解甚少。因此，本研究拟在儿童低、高级别胶质瘤和DIPG中探讨浸润免疫细胞和免疫抑制因子的特征。结果发现与非肿瘤对照组相比，DIPG没有引起巨噬细胞增多或T细胞浸润，也没有过表达免疫抑制因子，如PDL1和/或TGF-β1。H3.3-K27M DIPG细胞不能复极化巨噬细胞，但也不能被激活的同种异体T细胞有效靶向。NK细胞可溶解所有的DIPG培养物。DIPG肿瘤既没有高度的免疫抑制或也没有炎症微环境。因此，免疫治疗发展的主要关注点应该是肿瘤特异性效应免疫细胞的招募、激活和维持。

 【张军霞】

 CLINICAL INVESTIGATIONS 

新诊断的非MGMT高甲基化胶质母细胞瘤患者分子匹配的靶向治疗联合放疗的I/II期临床试验 （NOA20）

N2M2 (NOA-20) phase I/II trial of molecularly matched targeted therapies plus radiotherapy in patients with newly diagnosed non-MGMT hypermethylated glioblastoma 

Wolfgang Wick; Susan Dettmer; Anne Berberich; et.al.

Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):95-105 （PMID: 30277538）

O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子非甲基化的胶质母细胞瘤患者从替莫唑胺（TMZ）的烷基化化疗中获益不大。在未经选择的患者群体中，用靶向药物替代TMZ的试验也未能证明生存率有任何改善。对胶质瘤分子机制的理解和诊断精确性的进步，使得及时识别肿瘤关键的基因变化，以及基于分子标记的靶向治疗成为现实。

NCT Neuro Master Match（N2m2）试验是一项开放性、多中心、I/IIA期临床试验，用于新诊断的无MGMT启动子甲基化、IDH野生型胶质母细胞瘤患者，以证明除标准放射治疗外，使用靶向药物治疗的安全性、可行性和初步疗效。

N2m2临床研究分为诊断部分和治疗部分。诊断部分包括广泛的分子神经病理学诊断，以检测预先确定的生物标记物的靶向治疗。一般在术后4周内进行分子诊断和生物信息学评估，以便及时开始术后治疗。根据最佳匹配的分子变化，在5个亚组中进行治疗分层，包括艾乐替尼（alectinib）、阿达舒林（palbociclib）、帕博西尼（idasanutlin）、维莫德吉（vismodegib）和替西罗莫司（temsirolimus）作为靶向治疗。无匹配改变的患者在无生物标志物的亚组间随机分配，使用阿替唑单抗（atezolizumab ），asinercept (APG101)和标准TMZ治疗。第一阶段临床试验使用贝叶斯准则（Bayesian criterion）连续监测毒性。第二阶段临床试验中，应用6个月的无进展生存时间作为疗效的终点。

该研究发现：分子试验可能为预测性生物标志物的发展提供基础，并有助于了解和选择受益的患者亚组。靶向-精准-治疗只有在特定分子的情况下起作用，本研究通过关注胶质母细胞瘤的新诊断来解决这个问题。肿瘤的分子新诊断最能反映肿瘤的特异性，此外，该试验还使用了多种药物。该研究在新诊断的胶质母细胞瘤中率先提出这一概念，并为患者在未来留下空间。理论和分子诊断相结合，能更好地反映胶质瘤疾病的异质性，每个亚组都可以进一步设计为新的2期临床试验。

临床工作流程图

【代从新，王裕】

ABT-414联合替莫唑胺治疗伴有EGFR扩增的复发胶质母细胞瘤的安全性与有效性研究：国际多中心I期试验结果

Safety and efficacy of depatuxizumab mafodotin + temozolomide in patients with EGFR-amplified, recurrent glioblastoma: results from an international phase I multicenter trial 

Andrew B Lassman; Martin J van den Bent; Hui K Gan; et.al.

Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):106-114.（PMID: 29982805）

胶质母细胞瘤（GBM）患者预后不良，几乎所有患者都会复发，目前仍没有标准方案治疗复发的胶质母细胞瘤（rGBM）。约50%GBM伴有EGFR扩增，抗EGFR单克隆抗体药物偶联物depatuxizumab mafodotin（ABT-414）是抗EGFR单抗与细胞毒类微管蛋白抑制剂相结合的偶联剂，可以通过内化，释放微管毒素杀死肿瘤细胞。本试验主要研究ABT-414联合TMZ治疗伴有EGFR扩增的复发胶质母细胞瘤的药代学、安全性和有效性，共纳入60名患者。所有患者在治疗第1-15d静脉注射ABT-414，第1-5d口服TMZ 150-200mg/m2，28d为一个疗程。结果显示主要不良反应为视物模糊（63%）、疲劳（38%）和畏光（35%）。ORR为14.3%，6个月PFS为25.2%，6个月OS为69.1%。ABT-414并不增加不良反应发生率。后续的两项研究（NCT02573324和NCT02343406）正在进行中。

【邢浩，王裕】

 NEUROIMAGING 

基于术前多参数磁共振成像的预测髓母细胞瘤分子亚型的研究：基于111例髓母细胞瘤患者的影像组学研究 

Nomograms based on preoperative multiparametric magnetic resonance imaging for prediction of molecular subgrouping in medulloblastoma: results from a radiogenomics study of 111 patients 

Archya Dasgupta; Tejpal Gupta; Sona Pungavkar; et.al.

Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):115-124  （PMID: 29846693）

新的生物学观点共识，将髓母细胞瘤分为4个不同的分子亚群：Wnt、HH、第3组和第4组。该研究旨在根据术前多参数磁共振成像（MRI）特征来预测髓母细胞瘤的分子亚群。本研究对111例组织学诊断为髓母细胞瘤的患者的19个MRI特征进行评价，以预测其分子亚群。通过对111例患者的MRI特征与来自组织样本的分子亚群进行相关性分析，对76名患者的成像参数的多因素回归分析，这些患者代表了从4个分子亚组中随机选择的三分之二的患者，以生成二元列线图。作为验证队列，对其余35名患者进行了这些列线图验证。结果发现74%的患者术前MRI表现可准确预测髓母细胞瘤亚群。SHH的预测准确率较高（95%），第4组（78%），第3组（56%），而Wnt型的髓母细胞瘤亚组预测准确率最低（41%）。SHH特异性列线图与TC和VC之间具有良好相关性。本研究以MRI为基础的列线图对SHH的预测准确率很高，对第4组髓母细胞瘤的预测准确率也很高，第3组和Wnt通路髓母细胞瘤需要进一步研究。

【代从新，王裕】

 PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY 

ALiCCS研究-4858名中枢神经系统肿瘤患儿的神经系统症状分析

Neurologic disorders in 4858 survivors of central nervous system tumors in childhood—an Adult Life after Childhood Cancer in Scandinavia (ALiCCS) study 

Line Kenborg; Jeanette Falck Winther; Karen Markussen Linnet; et.al.

 Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):125-136.（PMID: 29850875）

目前关于中枢神经系统（CNS）肿瘤患儿术后长期神经功能症状尚缺乏全面的认识。本研究中，作者纳入了1943至2007年间，于冰岛，芬兰和瑞典确诊，且存活时间超过5年的CNS肿瘤患儿4858名。结果发现其中1309名患儿存在神经系统症状，相对风险为14.2，绝对超额风险为20例/每年/每1000名入院患儿。最常见的并发症为癫痫（14.1%），其次为脑积水（9.5%）和麻痹综合征（4.2%），相对风险分别为28.7，243和40.3。30％-40％的患儿在诊断CNS肿瘤之前或在诊断的同时出现神经系统症状。存活患儿发生CNS感染性疾病、颅神经症状及CNS退行性疾病的相对风险大幅增加。

 【郭为】

LETTERS TO THE EDITOR 

一例复发后松果体区乳头状瘤患者对mTOR抑制剂的持久反应

Durable response to mTOR inhibition in a patient with relapsing papillary tumor of the pineal region 

Mattias Belting; Anna Bång-Rudenstam; Elisabet Englund; et.al.

Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):137-138.（PMID: 30295836）

松果体区乳头状瘤（PTPR）属于罕见的神经上皮肿瘤，病理学特征包括乳头状结构和上皮细胞。本文作者先前报道了，PTPR的遗传学标志包括10号染色体和PTEN的缺失，同时伴随Akt/mTOR通路的病理性活化。本文中，作者报道了一例快速进展，治疗后复发的PTPR病例。患者存在10号染色体和PTEN的缺失，PI3K/Akt/mTOR通路的过度激活，同时对mTOR抑制剂依维莫司显示出持久的反应性。

【郭为】

1例胶质母细胞瘤患者接受替莫唑胺同步放化疗及纳武单抗治疗后发生的中枢神经系统炎性病变

CNS inflammatory disorder after concurrent radiotherapy-temozolomide and nivolumab in a glioblastoma patient 

Anna Luisa Di Stefano; Julien Savatovsky; Loic Feuvret; et.al.

Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):139-141.（PMID: 30476174）

研究报道了一例年轻的胶质母细胞瘤患者接受替莫唑胺同步放化疗及纳武单抗治疗后发生的亚急性单相多病灶的中枢神经系统炎性病变。作者考虑中枢神经系统炎症与同步放化疗及纳武单抗的治疗存在关联。作者建议，由于中枢神经系统炎性病变会对导致患者发生严重的后遗症，因此在接受化疗，放疗和免疫抑制治疗的恶性肿瘤患者中需要早期识别和干预中枢神经系统炎性病变。

【郭为】