上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科吴哲褒教授课题组、上海市免疫学研究所苏冰教授课题组合作揭示泌乳素瘤发生发展新机制--长链非编码RNA H19调节mTORC1底物4E-BP1磷酸化在泌乳素瘤增殖中的重要角色。有趣的发现是，药物卡麦角林可以诱导H19表达增加，从而起到抑制肿瘤生长的作用。这一新机制的发现，也是吴哲褒课题组继Autophagy、JCEM之后有关药物作用机制的又一篇力作，这也是瑞金医院神经外科历史上第一篇《自然》子刊文章。
吴哲褒 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院 主任医师、教授、博士生导师。
瑞金医院垂体/泌乳素瘤诊治中心主任、瑞金医院神经外科副主任、中国脑垂体基金主席、中国医师协会内镜医师分会第一届神经内镜专业委员会委员、中国神经科学协会神经肿瘤分会委员、中国抗癌协会专业委员会委员、中国医师协会神经外科分会青年委员会委员、上海市医学会神经外科专科分会第九届委员会委员、中华医学杂志英文版编委。
1996.7温州医科大学本科毕业至温州医学院附属第一医院神经外科工作；2001.9-2004.7在首都医科大学附属北京天坛医院攻读神经外科硕士；2007年-2009年在首都医科大学附属北京市神经外科研究所攻读神经外科博士；2011.9-2013.11在复旦大学附属华山医院神经外科从事博士后研究，师从中国工程院院士、复旦大学附属华山医院神经外科主任周良辅教授。曾先后赴奥地利格拉兹医科大学、美国巴罗神经病学研究所、麻省总医院访问学习，进行显微微创手术和内镜颅底手术的学习。
至今以第一作者和通讯作者发表论文100余篇，其中已在国外专业权威杂志发表SCI论文36篇，如Nature Communications、Autophagy、Neurology、JCEM、Journal of Neurosurgery、Neuro-Oncology、Neurosurgery等杂志，累计影响因子157分，累计引用超过500次。主持国家自然科学基金（四项）、浙江省自然科学基金杰出青年项目等10余项。曾获“王忠诚中国神经外科医师年度奖”；浙江省卫生高层次创新人才和浙江省自然基金杰出青年；上海杰出青年医学人才和上海市优秀学术带头人。在垂体腺瘤的内镜微创手术及药物治疗方面颇有建树，主持的两项成果分获浙江省科学技术奖二等奖和三等奖。
苏冰 教授
上海交通大学医学院上海市免疫学研究所所长、免疫学与微生物学系主任、上海市免疫学研究所免疫与微生态相关疾病研究中心主任、上海交通大学王宽诚讲席教授、中南大学湘雅医院客座教授、博士生导师。
苏冰教授课题组长期致力细胞信号转导研究，尤其是MAPK和mTOR信号通路的调控机制及在免疫反应中的作用，取得了一系列原创性科学发现，在Cell、Nature、Nature Genetics、Nature Immunology、Immunity、Molecular Cell、及EMBO J等杂志上发表论文80余篇，他引超过13000次。
此外，苏冰教授曾担任美国华人生物学家协会秘书长和理事会委员、是《现代免疫学》杂志主编、JMCB和Cellular Immunology副主编、中国科学Science China Life Science、Immunology and Cell Biology、BBRC等杂志编委，是国家自然基金委重点、面上项目及多项国家级人才计划项目评审，及美国NIH、AHA等多个学科组的专业委员和评审。
垂体瘤是颅内第三常见肿瘤，约占颅内所有肿瘤的20%，其中40%垂体瘤是泌乳素腺瘤[1]。垂体瘤能够引起包括视力下降、不孕不育、内分泌失调等临床症状[2,3]。泌乳素瘤首选药物治疗，多巴胺受体激动剂为一线治疗选择，包括溴隐亭和卡麦角林。长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一类广泛表达于不同的组织和器官中、转录本长度大于200个核苷酸的非编码RNA，并在细胞生长、发育以及肿瘤的发生过程中发挥重要的调节作用[4]。lncRNA H19是最早发现的一类长链非编码RNA，其在垂体泌乳素瘤发生发展和药物治疗中的作用机制尚未明确。
吴哲褒教授课题组前期通过基因芯片检测发现，lncRNA H19在病人垂体瘤组织标本中普遍表达下调，其表达水平与疾病进程呈负相关关系。实验证实lncRNA H19过表达对垂体瘤细胞生长具有显著抑制作用，且效果优于临床常用药物卡麦角林；更有趣的发现是，卡麦角林可以诱导H19表达增加，呈时间和剂量依赖性，从而起到抑制肿瘤生长的作用。苏冰课题组利用在分子生物学与细胞信号转导研究方面的优势与吴哲褒课题组密切合作进一步解析了lncRNA H19抑制垂体瘤细胞生长的分子机制，首次发现lncRNA H19特异作用于4E-BP1的TOS（TOR signaling）结构域，阻断其与mTORC1激酶复合体中负责招募底物的亚基Raptor结合，进而影响4E-BP1的磷酸化水平，抑制细胞内蛋白翻译，从而抑制肿瘤生长。此研究为治疗垂体瘤发生发展以及药物作用机制提供了新的理论依据，H19有望作为今后药物研发的靶点。
上海交大医学院附属瑞金医院和温州医科大学附属第一医院联合培养的硕士研究生吴泽睿、刘衍挺，以及上海交通大学医学院博士研究生颜立冲是本论文的共同第一作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院吴哲褒教授与上海市免疫学研究所苏冰教授为共同通讯作者。该项研究得到国家自然科学基金委面上项目，国家自然科学基金委重点项目及上海市科委重点研发和人才项目等基金支持。
参考文献
[1] Gillam M P, Molitch M E, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas[J]. Endocr Rev, 2006, 27(5): 485-534.
[2] Asa S L, Ezzat S. The pathogenesis of pituitary tumors[J]. Annu Rev Pathol, 2009, 4: 97-126.
[3] Melmed S. Pathogenesis of pituitary tumors[J]. Nat Rev Endocrinol, 2011, 7(5): 257-66.
[4] Mercer T R, Dinger M E, Mattick J S. Long non-coding RNAs: insights into functions[J]. Nature Reviews Genetics, 2009, 10(3): 155-159.
