【Ref: Shankar GM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Aug 6. pii: 201805751. doi: 10.1073/pnas.1805751115. [Epub ahead of print]】
延长低级别胶质瘤患者生存期的关键在于最大程度地安全切除肿瘤，获得持续的局部控制。然而，仍有许多患者因局部复发引起病情进展。大多数低级别胶质瘤均携带有异柠檬酸脱氢酶1或2（IDH1或IDH2）突变，而该基因突变的肿瘤对代谢相关治疗敏感。
为提高对IDH突变型胶质瘤的局部控制，同时避免代谢治疗相关的全身毒性，美国哈佛大学麻省总院的Ganesh M. Shankar等研究一种术中快速检测基因分型结合应用IDH靶向的烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）抑制剂（GMX-1778）缓释微粒（MP），借助基因特异性精准地控制胶质瘤，并降低GMX-1778 MP全身毒性的新治疗方法。结果发表在2018年8月的《PNAS》在线上。
作者首先回顾性分析130例手术切除的胶质瘤患者，术后分子病理学检测证实存在IDH突变。结果发现，82%患者在瘤腔边缘2cm范围内发生肿瘤复发，与远处复发患者相比生存期明显缩短。因此，作者设计术中进行快速分子病理学诊断结合应用携带靶向药物缓释微粒的治疗模式（图1）。
图1. 胶质瘤切除术中基因分型靶向治疗的工作流程图。通过肿瘤标本的分子病理学诊断（红色箭头）指导手术切除过程中在瘤腔缘进行基因分型靶向局部治疗（蓝色箭头），控制病灶未切除部分的进展。
该研究通过体外实验，证实携有NAMPTi缓释微粒对IDH突变的胶质瘤细胞有显著的靶向杀灭作用；并进一步采取向小鼠脑内直接注入缓释微粒的方法，建立该药物的药代动力学参数。作者一方面采取局部注入药物避免全身系统用药所引起的全身毒性，又解决血脑屏障拦截药物渗入的问题。另一方面开发一种基于q-PCR和利用Taqman标记的探针对突变位点进行荧光检测的快速分子诊断技术。为防止野生型等位基因同时得到扩增，采用肽核苷酸（PNA）抑制，提高检测敏感性，达到30min内可检测到肿瘤组织内不足1%的突变成分。
最后在荷瘤小鼠实验模型中，应用携带靶向药物的缓释微粒注入脑内肿瘤中，经生物素荧光成像系统检测，与注入无靶向药物微粒的对照组相比，发现实验组小鼠脑内胶质瘤体积明显缩小，生存期显著延长。作者指出，胶质瘤手术过程中快速基因分型诊断结合针对IDH突变基因的靶向治疗具有临床应用前景，但还需在大型动物体内的实验验证，才能保证其安全有效地造福患者。
（王承斌编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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