启事
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病史简介
患者，女，65岁，因“摔伤后头晕头痛6天”入院。6天前患者上厕所时不慎摔伤头部，当时即感头晕头痛，伴恶心呕吐。6天来症状持续，偶感恶心，遂至当地医院查头颅CT提示“右侧急性硬膜下血肿”。患者为求进一步治疗转来我院，急诊拟“右侧急性硬膜下血肿”收治入院。患者既往曾因头部外伤后左侧慢性硬膜下血肿行“开颅钻孔引流术”。入院查体：消瘦貌，体重60公斤，神志清，精神可，双侧瞳孔等大等圆，对光敏，直径3mm，左上肢肌力Ⅳ级，余肢体肌力Ⅴ级。
诊疗经过
入院后查头颅CT提示左侧额颞部急性硬膜下血肿（图1A），予甘露醇 100ml q12h脱水降颅压、德巴金 400mg q8h预防癫痫等对症支持治疗。第2天患者诉头痛明显，伴恶心呕吐，急诊复查头颅CT提示血肿淡化，但水肿较前稍进展（图1B），予甘露醇 100ml q8h加强脱水治疗。第3天中午患者突发躁动不安，言语混乱，无法配合，双瞳等大，光反射存在，急诊行“右侧开颅硬膜下血肿清除术”。术后继续脱水及德巴金预防癫痫治疗，复查头颅CT血肿基本清除（图1C）。术后第2天患者突发肢体抽搐，口吐白沫，予地西泮 10mg 肌注后好转，德巴金微泵静推维持。后患者反复多次出现头部及四肢抖动，急查血氨526umol/L（正常值32umol/L），电解质、肝功能均未见明显异常，考虑为丙戊酸钠引起的高血氨脑病，立即停用德巴金。因患者呼吸急促、困难，心率增快，肢体抽动不止，转ICU治疗，予气管插管，丙泊酚镇静，力月西联合开浦兰控制肢体抽搐；雅博司降血氨，乳果糖通便。术后第5天患者出现双侧瞳孔不等大，左侧3mm，右侧2mm，对光反射迟钝，急诊复查头颅CT提示双侧额颞顶叶弥漫性低密度改变（图1D），予扩容、升压改善脑灌注。后患者肢体抽动逐步控制，丙泊酚、力月西逐渐减量至停药，期间患者行气管切开。术后第10天复查头颅CT提示低密度改变明显好转（图1E），进一步查头颅MRI DWI相见两侧额颞枕叶、岛叶、左侧顶叶多发脑回肿胀及细胞毒性水肿，代谢性脑病改变（图1F）。患者病情稳定后转回普通病房，双瞳等大，GCS评分1+T+2，意识状况逐渐好转，5天后GCS 4+T+3，血氨恢复正常，转康复医院康复治疗。住院期间血氨变化如图2所示。
图1. 我院住院期间影像学检查结果。A.入院第一天头颅CT；B.入院第二天复查头颅CT；C.开颅血肿清除术后头颅CT复查；D.术后第5天头颅CT；E.术后第10天头颅CT；F.头颅MRI DWI相。
图2. 住院期间血氨变化水平。
患者目前已康复治疗1月半，意识转清，气切口已封闭，复查头颅MRI原水肿及脑回肿胀明显好转，脑室较前扩大（图3）。
图3. 康复治疗后患者恢复情况.左图：患者近照；右图：近期复查头颅MRI DWI相。
讨论
丙戊酸钠（sodium valproate，VPA）是目前治疗和预防癫痫的一线用药。虽然大部分患者对该药有良好的耐受，但在临床上仍会出现诸如消化系统、神经系统、血液系统的不良反应。1980年Coulter首先在Lancet上发表文章，报道了一例4岁女童在服用VPA治疗癫痫期间出现嗜睡、呕吐、反应迟钝和发热的症状，患儿血氨水平升高，但无肝功能或药物中毒依据，在停药后患儿意识障碍好转[1]。由此提出了丙戊酸钠相关高血氨脑病（valproate—induced hyperammonemic encephalopathy, VHE）的概念。VHE是一种少见却严重但又可逆的不良反应，通常伴有血氨升高而不伴有肝功能损害，而文献报道服用VPA期间血氨升高比例高达16%-52%，仅少部分患者发生VHE[2]。
VPA可能通过以下机制导致血氨升高。在肝脏中，VPA可直接抑制氨基甲酰转移酶，从而影响尿素循环，导致血氨升高；VPA还可直接抑制氨基甲酰磷酸合成酶的活性，导致血氨无法转化为氨基甲酰磷酸，从而无法参与到尿素循环中；多数情况下，VPA通过β氧化转化为无毒无害的代谢产物，但是在VPA过量时，会进行ω氧化产生4-en-VPA和丙酸酯，均导致N乙酰谷氨酸合成减少，影响了氨基甲酰磷酸合成酶的激活；肉毒碱参与N乙酰谷氨酸的合成过程，而VPA可以与肉毒碱结合从尿液中排泄，抑制肉毒碱从肾小管中重吸收，以及减少肉毒碱的转运，从而降低肉毒碱水平，抑制N乙酰谷氨酸的合成过程（图4）[3]。在肾脏中，VPA能够增加谷氨酰胺通过线粒体膜的转运，继而在谷氨酰胺酶的作用下产生血氨 [4]。
图4. VPA继发高血氨的代谢调控机制。
血氨可透过血脑屏障，在星形胶质细胞中，可以刺激谷氨酰胺酶的产生，导致谷氨酰胺合成增加。而谷氨酰胺的堆积导致细胞内渗透压升高，继发星形胶质细胞肿胀和脑水肿[4]。此外，血氨本身亦具有神经毒性，通过促进细胞内钙离子堆积，继发氧化应激和氮化应激，导致线粒体膜通透性增加，激活MAPK和NF-κB信号通路，反过来更促进了活性氧和活性氮产物的形成，最终导致细胞肿胀和功能障碍[5]。
研究发现，VPA相关高血氨脑病具有一系列危险因素：代谢性因素，包括参与尿素循环鸟氨酸氨基甲酰转移酶、氨基甲酰磷酸合成酶的遗传性酶缺陷，先天或后天性肉毒碱缺陷；存在急慢性肝病、肾病、精神发育迟滞等基础疾病；药物因素，VPA起始剂量过高（超过15mg/kg/d，联用如托吡酯、苯妥英、苯巴比妥、利培酮等其他抗癫痫药物；低龄儿童；营养不良，感染、外伤或妊娠等基础代谢旺盛状态[2,6,7]。如存在以上这些发生VPA相关高血氨脑病的危险因素，建议及时监测血氨浓度。
典型的VHE可表现为急性或亚急性的意识水平进行性下降，共济失调和扑翼样震颤，癫痫发作频率增加或出现新的发作类型，此外还可伴有食欲丧失、恶心呕吐、构音障碍、行为和认知功能障碍。实验室检查可发现血氨升高，但血丙戊酸钠水平、肝肾功能可正常[6]。脑电图可见以θ和δ波为主的弥漫性慢波，偶可见三相波以及额叶间歇性的规律δ波[7]。MRI可见岛叶、额叶和颞叶大脑皮质多处可逆的T2高信号、DWI弥散受限区，提示细胞毒性水肿[8]。
对于VHE，建议根据病情进行分层治疗：无症状性的高血氨无需干预；轻度VHE者，丙戊酸钠减量；重度VHE可表现为GCS评分降低，建议立即停丙戊酸钠[6]。研究发现L-肉毒碱治疗VHE，不仅可以降低血氨水平，改善脑病的症状，还可以降低VHE的死亡率，参考剂量为首剂100mg/kg，此后每8小时给予50mg/kg[9]。其他辅助治疗手段包括乳果糖通便，新霉素抑制肠道菌群，蛋白限制，维持内环境稳定，机械通气，补液等。对于血氨水平>400umol/L者，可考虑进行血液透析[6]。鉴于VHE本身具有可逆性，及时发现、积极干预治疗下，患者多可转危为安，获得良好的预后。本病例随访复查中发现有脑室扩大，是外伤血肿术后所致？还是和高血氨脑病有关？有待继续随访观察复查。
参考文献
[1] Coulter D L, Allen R J. Secondary hyperammonaemia: a possible mechanism for valproate encephalopathy.[J]. Lancet, 1980, 1(8181):1310-1.
[2] 王晓斌, 张宇, 敬华军,等. 丙戊酸钠相关的高血氨脑病[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2013, 39(2):123-126.
[3] Lewis C, Deshpande A, Tesar G E, et al. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy: a brief review[J]. Current Medical Research & Opinion, 2012, 28(6):1039.
[4] Sturgeon J P, Shawcross D L. Recent insights into the pathogenesis of hepatic encephalopathy and treatments[J]. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology, 2014, 8(1):83-100.
[5] Norenberg M D, Rao K V R, Jayakumar A R. Signaling factors in the mechanism of ammonia neurotoxicity[J]. Metabolic Brain Disease, 2009, 24(1):103-117.
[6] Chopra A, Kolla B P, Mansukhani M P, et al. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy: an update on risk factors, clinical correlates and management.[J]. General Hospital Psychiatry, 2012, 34(3):290. [7] *Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy
[8] Ziyeh S, Thiel T, Spreer J, et al. Valproate-induced encephalopathy: assessment with MR imaging and 1H MR spectroscopy.[J]. Epilepsia, 2002, 43(9):1101.
[9] Mock C M, Schwetschenau K H. Levocarnitine for valproic-acid-induced hyperammonemic encephalopathy[J]. American journal of health-system pharmacy : AJHP : official journal of the American Society of Health-System Pharmacists, 2012, 69(1):35-9.
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科王勇杰主治医生整理，石键副主任医师审校，张建民主任终审）
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