神外资讯【中华神外】专栏，每周二发布一篇精选文章，今天刊登的是，北京丰台医院癫痫中心-首都医科大学附属北京天坛医院医疗联盟桑林、马延山、郑重、周峰，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张凯、张建国、邵晓秋、张弨、赵宝田，首都医科大学、北京市神经外科研究所胡文瀚在《中华神经外科杂志》2017年第六期“功能神经外科”上发表的《PET-MRI影像融合技术在药物难治性癫痫术前评估中的价值》，欢迎阅读。
目的
探讨正电子发射断层显像术（PET）-MRI影像融合技术在MRI阴性的药物难治性癫痫术前评估中的应用价值。
方法
回顾性分析2015年1月至2016年6月北京丰台医院癫痫中心-首都医科大学附属北京天坛医院医疗联盟收治的34例MRI阴性的药物难治性癫痫患者的临床资料。所有患者均行无创性检查（包括头皮视频脑电图、MRI、PET-CT、PET-MRI融合影像）和有创性检查（立体定向脑电图）以进行术前评估。其中30例患者行手术切除致痫灶，4例行保守治疗。采用Engel分级评估手术疗效。比较PET-CT与PET-MRI对致痫灶定位的一致率，同时纳入发作频率、发作间期头皮脑电、PET-MRI影像结果以及手术部位，采用二元Logistic回归分析探讨患者预后的影响因素。
结果
术后平均随访12.5个月（4～20个月）。Engel分级Ⅰ级者占77%（23/30）。PET-MRI融合影像判读结果与致痫灶的一致率（83%）显著高于PET-CT（37%）（P＜0.01）。对预后影响因素的分析结果显示，PET-MRI影像未显示局灶性低代谢为患者术后癫痫复发的危险因素（P=0.042）。
结论
PET-MRI影像融合技术可显著提高PET对于MRI阴性的药物难治性癫痫患者致痫灶的定位价值，PET-MRI影像未显示局灶性低代谢的患者术后更易出现癫痫复发。
关键词
癫痫；正电子发射断层显像术；磁共振成像；预后；正电子发射断层显像术-MRI影像融合
药物难治性癫痫患者约占癫痫患者的1/3，往往需要接受手术治疗[1]。术前评估对指导手术切除致痫灶至关重要。目前，术前定位致痫灶的手段主要包括症状学分析、神经电生理学、神经影像学以及神经心理学。其中神经影像学近年来发展迅速，尤其是高分辨率MRI的普及对药物难治性癫痫的病因诊断提供了极大帮助。然而，如何确定MRI阴性癫痫患者的致痫灶对其术前评估仍是挑战。
正电子发射断层显像术（PET）结果显示发作间期脑局灶性低代谢对于致痫灶有很强的提示作用，并被认为与手术的预后相关[2]。但是，传统的PET影像均采用同步扫描的CT影像来显示大脑结构，PET影像空间分辨率较低，而CT对于大脑结构细节的显示能力有限，这些因素限制了PET检查在术前评估中的定位价值。
本研究通过应用PET-MRI影像融合技术定位MRI阴性的难治性癫痫患者的致痫灶，探讨PET-MRI融合影像在癫痫术前评估中的价值。
资料与方法
1. 临床资料：回顾性分析2015年1月至2016年6月北京丰台医院癫痫中心-首都医科大学附属北京天坛医院医疗联盟收治的34例MRI阴性的难治性癫痫患者的临床资料。
MRI阴性的定义为：由2名具有5年以上工作经验的放射科医生同时阅片，包括全脑MRI T1像、T2像以及液体衰减反转恢复序列（FLAIR）像，但均无法明确致痫病变者。34例患者中，男24例，女10例；手术时中位年龄为22岁（3～39岁），平均病程为9.5年（0.2～27.0年）。所有患者均经2年以上正规抗癫痫药物治疗。术前发作频率为平均每周12.0次（0.1～70.0次），平均口服抗癫痫药物2.1种（1～4种）。所有患者均知情同意并签署知情同意书。
2. 视频脑电图检查：头皮电极按国际10-20系统导联法放置。蝶骨电极的放置方法：穿刺点位于颧弓中点下缘乙状切迹处，穿刺方向略向后上，穿刺深度为3.0～3.5 cm，采用NEUROFAX EEG-1200脑电描记系统（Nihon Kohden,日本）进行长程视频脑电监测。本组患者进行无创性术前评估后均接受立体定向脑电图（stereo-electroencephalography，SEEG）电极植入，颅内电极按照术前评估制定的方案植入后，采用NEUROFAX EEG-1200脑电256导联描记系统进行1～7 d的长程视频脑电监测。观察患者癫痫发作时的状况，尤其是意识状态。头皮脑电与颅内脑电采用单、双导联回放分析方法，分析发作间期与发作期脑电。
3. 影像数据的采集和处理：
（1）MRI检查：所有患者均采用3.0 T磁共振机（SIEMENS Verio，德国）进行MRI检查，采集头颅轴位的2 mm层厚T1像、T2像、T2-FLAIR像以及垂直海马长轴冠状位的T2-FLAIR像，同时所有患者采集3D-T1像用于影像融合。
（2）PET-CT检查：34例癫痫患者行PET检查时均处于发作间期，检查前禁食4 h以上，注射显像剂18F-FDG后，将患者封闭视听后置于避光、安静的环境下，30 min后进行检查。对于不合作的儿童患者给予镇静剂。该研究中PET-CT影像再由两名核医学科医师共同判读得出最终PET-CT结果。
（3）影像后处理方法：将扫描得到的MRI 3D-T1序列影像以及PET影像（DICOM格式）导入基于MATLAB平台的SPM软件进行图形匹配，匹配好的MRI和PET影像使用Mricron进行影像叠加并添加伪彩形成PET-MRI融合影像（图1），随后对于低代谢区的识别由与上述检查相同的两名核医学科医师共同判读得出。
4. 癫痫灶的定位和治疗方法：术前评估发作间期与发作期的视频脑电图与发作症状学、MRI、PET-CT影像、PET-MRI融合影像检查等无创性检查结果，根据评估结果按照解剖-电-临床理念进行SEEG电极方案的设计与植入，电极每例平均植入7.5根（4～14根）。致痫灶通过SEEG记录的发作期与发作间期颅内脑电来确定，根据SEEG结果制定手术切除范围，切除标本常规送病理。其中30例接受切除性手术，4例因SEEG无法明确病灶起源未行切除性手术治疗。切除性手术侧别：左侧11例，右侧19例；手术部位：额叶15例，颞叶10例，岛叶2例，多脑叶3例。
5. 随访和疗效评估：随访方法包括术后门诊随访和电话随访。采用Engel分级评估手术疗效[3]。
6. 统计学方法：采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析，组间比较采用卡方检验。采用二元Logistic回归分析探讨患者预后（Engel分级）的可能影响因素，包括发作频率（≥10次/周与＜10次/周）、发作间期头皮脑电（单侧、双侧）、PET-MRI影像结果以及手术部位。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1. 病理学与随访结果：病理学结果显示,30例行手术切除致痫灶的患者中，局灶性脑皮质发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）Ⅰ型3例，Ⅱ型12例，Ⅲa型[4]6例，海马硬化2例，7例病理学无法明确。术后平均随访12.5个月（4～20个月），其中Engel分级Ⅰ级23例（77%），Ⅱ级3例（10%），Ⅲ级3例（10%），Ⅳ级1例（3%）。4例未行手术切除的患者未纳入随访。
2. PET-CT与PET-MRI融合影像对致痫灶定位的准确性分析：分析结果显示，PET-CT结果与SEEG定位致痫灶的一致率为37%（11/30），PET-MRI融合结果与SEEG定位致痫灶的一致率为83%（25/30），二者的差异有统计学意义（χ² =13.61，P＜0.01）。该结果表明，与PET-CT相比，PET-MRI融合技术能显著提高PET对于致痫灶的定位价值。
3. 影响患者预后的二元Logistic分析结果：分析结果显示，仅PET-MRI影像结果不能显示局灶性低代谢是预后不佳（Engel分级Ⅱ～Ⅳ级）的危险因素（P=0.042），而发作频率（P=0.765）、发作间期头皮脑电提示双侧（P=0.267）以及手术部位（P=0.463）均无法对手术结果起到预测作用（表1）。
表1. 30例MRI阴性的难治性癫痫患者预后的影响因素分析结果（例）
讨论
MRI作为目前最理想的结构成像在药物难治性癫痫术前评估过程中发挥着重要作用。与此同时，对MRI阴性癫痫患者的术前评估仍困扰着临床医生。事实上，目前对于MRI阴性的定义尚无明确标准。MRI检查的结果判读受MRI的扫描条件以及阅片医师水平等多方面因素的影响。
目前，研究者已开发出多种MRI影像的后处理方法来提高致痫灶在MRI影像上的识别率。Wagner等[5]开发的皮质形态学分析程序（morphometric analysis programme，MAP）可通过计算机辅助自动化识别模糊的灰白质边界以及灰质厚度异常的特点提高了MRI影像对于FCD Ⅱa的识别率。
后续的研究也表明，切除通过MAP检测出的异常皮质与患者术后无发作有关，进一步证实了MAP技术对于定位致痫灶的意义[6]。然而，对于人眼无法识别的皮质形态异常，MAP往往也并无作用。因此，目前需要寻找定位MRI阴性癫痫患者致痫灶更为敏感的影像学手段。
脑PET作为目前较常用的脑功能成像方法，可直接反映皮质的代谢状态，发作间期致痫灶于PET上常表现为低代谢，目前对于这一现象尚缺乏满意的解释，但多数观点认为其与致痫灶神经元丢失、胶质细胞增生的病理基础有关。
此外，还需注意局灶性皮质高代谢的情况。Bansal等[7]回顾性分析498例儿童癫痫患者的术前PET，结果显示约6.6%的患者存在局部皮质高代谢，且与致痫灶有关，进一步的分析显示该区域痫样放电活跃。传统的PET-CT受限于CT较低的空间和脑组织分辨率，难以准确描绘代谢异常区域的空间范围，因而限制了其在癫痫外科术前评估中的应用。
本研究结果显示，与目前被认为是定位致痫灶金标准的SEEG定位结果相比[8]，PET-CT结果与实际致痫灶的一致率仅为37%。PET-MRI影像融合技术的出现则弥补了PET-CT的上述不足，大大提高了PET对于致痫灶定位的敏感度与特异度[9]。与此同时，回顾分析MRI影像时，在PET-MRI融合影像所提示的病变区，往往会发现微小的皮质形态异常[10]，这对于提高医生的MRI阅片经验有较大帮助。
PET-MRI融合技术目前在方法上较为成熟，常用的融合软件包括SPM、Freesurfer等。PET-MRI融合处理可提高PET对于致痫灶的检出率。本研究中PET-MRI融合影像结果与实际致痫灶的一致率高达83%。本研究提示，在无创评估方法中，PET-MRI融合影像未显示局灶性低代谢是唯一可靠的预测因子（P=0.042），因此具有良好的临床实用价值。
需要注意的是，对PET-MRI结果的判读目前仍然依赖人工，因此阅片医师的经验较为重要，容易出现假阳性的结果。本组在临床工作中发现：
（1）往往多个层面的局部皮质代谢异常才有临床意义；
（2）额底、颞底易出现脑沟底的MRI与PET影像融合效果不佳，需要与病理性代谢改变仔细甄别；
（3）健康人的中央区、岛盖皮质亦可出现代谢减低，因此在这些脑区出现代谢减低时，解读需谨慎；
（4）影像学扫描可能存在不对称的情况，因此在出现左右脑部结构代谢不对称时，需要结合冠状位、矢状位影像综合分析，尤其在岛叶和颞叶内侧，需要结合症状学和脑电图综合分析。
此外，对于PET-MRI融合结果显示低代谢区较为局限，且位置与症状学以及头皮脑电吻合的患者，可直接行致痫灶切除而不必再行SEEG检查。但是，对于上述检查结果的解读尚存在主观性，需慎重对待。当PET-MRI融合影像提示有局灶性低代谢区时，因其对于致痫灶有强烈的提示作用，或可减少颅内电极的植入数量。
根据Blümcke和Spreafico[11]对5392例行手术治疗的癫痫患者的病理学统计结果，FCD病例的数量在癫痫外科中排第3位，约占15.5%。对于18岁以下的部分性癫痫患者，FCD是最常见的病理类型，占42%[12]。FCD的手术效果较为明确，文献报道FCD Ⅰ型和Ⅱ型术后Engel分级Ⅰ级的比率约为64%[13-14]。然而FCD Ⅰ型以及部分FCD Ⅱ型在常规MRI上表现为MRI阴性，因此许多病理类型为FCD的癫痫患者无法通过常规MRI明确诊断，而PET-CT有限的空间和脑组织分辨率又限制了其对FCD的诊断价值，PET-MRI融合技术的出现使这一局面得到改观。
在本组行手术治疗的病例中，FCD患者占70%，常规的术前评估手段很难定位这些患者的致痫灶。PET-MRI融合技术对于MRI阴性FCD的诊断具有极高的价值[15]。目前该项技术在本中心术前评估中已成为常规手段。
对于颞叶癫痫而言，MRI上明确的海马硬化无疑是确切的手术适应证。对于MRI阴性的颞叶癫痫，PET常有重要的参考意义。Capraz等[16]报道，MRI阴性而PET阳性的颞叶癫痫患者的手术疗效与MRI阳性的颞叶癫痫患者的疗效类似。颞叶癫痫的PET常表现为一侧颞叶较大范围的低代谢，有学者认为这种大范围的低代谢实际上反映了癫痫网络的存在[17]。
郝谦谦等[18]对45例颞叶癫痫患者的PET与MRI进行融合后，发现颞叶低代谢的不同图形模式与手术疗效有关。
Guedj等[8]进一步对PET影像定量化后处理后发现，后处理影像可有效区分内侧型、外侧型、双侧颞叶癫痫等不同类型，从而为指导治疗方案提供参考依据。
由于脑PET是通过反映皮质的功能情况来间接定位致痫灶，而且无法记录癫痫发作事件，因此并不能直接反映癫痫异常放电的本质。在临床应用中，对于确定癫痫灶时出现的假阴性和假阳性的情况，需要结合症状学、脑电图以及其他影像学资料综合分析。此外，目前的观点认为，PET低代谢的范围往往要大于致痫灶的范围。虽然临床上颞叶癫痫患者行PET检查显示有较大范围低代谢的情况多见，但目前对于这种大范围的低代谢与手术切除范围的关系尚无定论。对于PET-MRI融合影像的判读目前尚缺乏统一标准，具有较强的主观性，限制了PET-MRI融合技术的推广应用。因此，自动化PET定量化后处理以及低代谢区的自动识别可能是未来继续研究的方向。
参考文献
［1］Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy［J］. N Engl J Med, 2000,342(5):314-319. DOI: 10.1056/NEJM200002033420503.
［2］Willmann O, Wennberg R, May T, et al. The contribution of 18F-FDG PET in preoperative epilepsy surgery evaluation for patients with temporal lobe epilepsy A meta-analysis［J］. Seizure, 2007,16(6):509-520. DOI: 10.1016/j.seizure.2007.04.001.
［3］Wieser HG, Blume WT, Fish D, et al. ILAE Commission Report. Proposal for a new classification of outcome with respect to epileptic seizures following epilepsy surgery［J］. Epilepsia, 2001,42(2):282-286.
［4］Blümcke I, Thom M, Aronica E, et al. The clinicopathologic spectrum of focal cortical dysplasias: a consensus classification proposed by an ad hoc Task Force of the ILAE Diagnostic Methods Commission［J］. Epilepsia, 2011,52(1):158-174. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02777.x.
［5］Wagner J, Weber B, Urbach H, et al. Morphometric MRI analysis improves detection of focal cortical dysplasia type II［J］. Brain, 2011,134(Pt 10):2844-2854. DOI: 10.1093/brain/awr204.
［6］Wang ZI, Alexopoulos AV, Jones SE, et al. Linking MRI postprocessing with magnetic source imaging in MRI-negative epilepsy［J］. Ann Neurol, 2014,75(5):759-770. DOI: 10.1002/ana.24169.
［7］Bansal L, Miller I, Hyslop A, et al. PET hypermetabolism in medically resistant childhood epilepsy: Incidence, associations, and surgical outcome［J］. Epilepsia, 2016,57(3):436-444. DOI: 10.1111/epi.13311.
［8］Guedj E, Bonini F, Gavaret M, et al. 18FDG-PET in different subtypes of temporal lobe epilepsy: SEEG validation and predictive value［J］. Epilepsia, 2015,56(3):414-421. DOI: 10.1111/epi.12917.
［9］Lee KK, Salamon N. ［18F］ fluorodeoxyglucose-positron-emission tomography and MR imaging coregistration for presurgical evaluation of medically refractory epilepsy［J］. AJNR Am J Neuroradiol, 2009,30(10):1811-1816. DOI: 10.3174/ajnr.A1637.
［10］Rubí S, Setoain X, Donaire A, et al. Validation of FDG-PET/MRI coregistration in nonlesional refractory childhood epilepsy［J］. Epilepsia, 2011,52(12):2216-2224. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2011.03295.x.
［11］Blümcke I, Spreafico R. Cause matters: a neuropathological challenge to human epilepsies［J］. Brain Pathol, 2012,22(3):347-349. DOI: 10.1111/j.1750-3639.2012.00584.x.
［12］Lerner JT, Salamon N, Hauptman JS, et al. Assessment and surgical outcomes for mild type I and severe type II cortical dysplasia: a critical review and the UCLA experience［J］. Epilepsia, 2009,50(6):1310-1335. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2008.01998.x.
［13］陈凯, 栾国明, 关宇光, 等. 局灶性皮质发育不良Ⅰ型的临床特征和手术预后因素分析［J］.中华神经外科杂志,2015,31(4):354-357. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2015.04.008.
［14］刘长青, 陈凯, 栾国明. 81例局灶性皮质发育不良Ⅱ型的临床及预后分析［J］.中华神经外科杂志,2014,30(5):493-496. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2014.05.015.
［15］Salamon N, Kung J, Shaw SJ, et al. FDG-PET/MRI coregistration improves detection of cortical dysplasia in patients with epilepsy［J］. Neurology, 2008,71(20):1594-1601. DOI: 10.1212/01.wnl.0000334752.41807.2f.
［16］Capraz IY, Kurt G, Akdemir ö, et al. Surgical outcome in patients with MRI-negative, PET-positive temporal lobe epilepsy［J］. Seizure, 2015,29:63-68. DOI: 10.1016/j.seizure.2015.03.015.
［17］Spencer SS. Neural networks in human epilepsy: evidence of and implications for treatment［J］. Epilepsia, 2002,43(3):219-227.
［18］郝谦谦, 李迪彬, 李殿友, 等. PET/MRI异机融合图形对影像学阴性的难治性颞叶癫痫手术疗效的价值［J］.中华神经外科杂志,2014,30(12):1262-1265. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2014.12.021.
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