1.指南制订工作组的组建、利益冲突管理及计划书：工作组下设专家组、方法学组、秘书组。(1)专家组由儿童神经科专家组成。主要职责为①确定指南范围及入选的临床问题；②对临床问题进行证据评价，撰写初稿；③根据指南方法学组的反馈对推荐意见、初稿进行修改；④20位核心专家通过德尔菲法对推荐意见达成共识；⑤审定指南全文终稿。

(2)指南方法学组由循证医学专家和指南方法学家组成。主要职责为①确定适用于本指南的证据评价和推荐意见形成的方案；②进行方法学培训，明确证据检索和评价方法以及撰写规范。

(3)指南秘书组协调、组织会议，在方法学组指导下对临床问题进行初步文献检索，初拟推荐意见，收集、整理专家意见。参与本指南制订的相关人员均需要填写利益冲突声明，原则上，与本指南存在严重利益冲突的人员不得参与指南制订的任何环节；存在不严重利益冲突的人员可以参与指南内容的讨论并提供相关专业知识，避免参与推荐意见的投票。2019年3月1日启动本指南的制订，2022年7月28日定稿，已在国际实践指南注册平台(http：//guidelines-registry.org)注册，注册号PREPARE-2022CN443，计划书可通过该平台获取。本指南的制订方法和流程主要基于2014年世界卫生组织发布的“世界卫生组织指南制订手册”及2016年中华医学会发布的“制订/修订‘临床诊疗指南’的基本方法及程序”，依据指南研究与评价工具(appraisal of guidelines for research and evaluationⅡ，AGREEⅡ)和卫生保健实践指南的报告条目(reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT)的具体要求，参考循证临床指南的形成与应用制订及报告指南^［4-7］。

2.资金来源及作用：由中南大学湘雅医院学科建设经费支持，用以承担指南制订过程中的文献检索、证据评价、共识会议等费用。

3.指南使用者和目标人群：使用者主要面向我国各级医疗机构的儿童神经科、神经内科等医务人员。目标人群为0~18岁DEE患儿。

4.指南临床问题遴选及文献检索：对中华医学会儿科学分会神经学组成员开展专家访谈，共收集整理激素治疗DEE相关的临床问题20个；构建问题遵循临床研究设计时使用的“PI(E)CO”原则，P为研究对象(participants)；I(E)为干预(intervention)或暴露(exposures)；C为比较(control)；O为结局指标(outcome)；通过问卷调查及专家讨论法，最终遴选出本指南拟解决的10个临床问题。根据确定的临床问题，系统检索PubMed、EMBASE(Ovid)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、中国知网数据库和万方知识数据服务平台数据库，限定语言为中英文，检索日期截至2021年7月1日。采用主题词+自由词的检索策略：以LGS激素治疗有效性为例，中文检索词为“Lennox Gastaut综合征”“糖皮质激素”“促肾上腺皮质激素”“地塞米松”“甲泼尼龙”等，英文检索词为“Lennox Gastaut syndrome” “glucocorticoids” “adrenocorticotropic hormone” “dexamethasone” “methylprednisolone”等。纳入标准：系统评价、Meta分析、网状Meta分析、随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)、病例系列等研究。研究对象为婴儿痉挛、OS、LGS、Doose综合征、LKS或CSWS。研究主题为激素治疗DEE的效果。排除标准：主题不符、研究对象非儿童、不能获得全文、非中文或英文文献等。针对每个临床问题，均由2位专家组成员按照标题、摘要和全文的顺序独立进行文献筛选，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询方法学组成员确定。

5.证据评价与分级：采用Cochrane偏倚风险评价工具(risk of bias2，ROB2)对RCT进行偏倚风险评价。采用英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准^［8］，对推荐意见的证据水平和推荐强度进行分级(表1)。2位专家组成员独立进行评价和分级，若出现分歧，则通过共同讨论或咨询方法学组成员确定。

表1 2009年英国牛津大学循证医学中心证据 分级及推荐标准

注：A为证据等级1级；B为证据等级2级和3级或与证据等级为 1 级的研究一致的研究；C 为证据等级 4 级或与证据等级为 2、3级的研究一致的研究；D为证据等级5级或严重不一致或不确定的任何等级研究；RCT为随机对照试验

6.推荐意见形成：秘书组基于专家组提供的国内外现有证据汇总表，同时考虑中国患者的偏好与价值观、管理措施的公平性和可实施性后，初拟出推荐意见，并分别于2022年7月2日和27日进行了2轮推荐意见的德尔菲调研，共识率达到70%以上即达成专家共识。在已有证据基础上，秘书组结合修改意见进一步完善推荐意见，最终就所有推荐意见达成共识。

7.撰写初稿和修改：2019年6月完成关于我国激素治疗DEE相关问题的调查，2021年10月完成本指南第1稿，经过工作组专家5次讨论，修改并参考RIGHT报告规范完成本指南的撰写。

8.指南发布、传播与更新：指南发布后将同时结合线上和线下学术会议形式在全国范围内进行传播，从而更好地促进本指南的使用。将根据循证证据和相关政策的变化，于3~5年进行推荐意见的适时更新，以进一步规范激素在DEE中的应用。

临床问题1：是否推荐ACTH治疗婴儿痉挛？

推荐意见1：推荐使用ACTH治疗婴儿痉挛，以减少婴儿痉挛患儿的癫痫发作及脑电图异常放电［证据等级1a，推荐强度A，共识率100%(20/20)］。

婴儿痉挛是一种婴儿期起病的严重DEE，特征表现是点头拥抱样痉挛发作、脑电图高度失律以及智力、运动发育落后。ACTH治疗婴儿痉挛始于1950年，有广泛的临床实践经验。ACTH国内外制作工艺不同，天然ACTH主要在我国和美国使用，人工合成ACTH主要在欧洲各国及日本等国家使用，在美国也有使用人工合成ACTH，两类ACTH的剂量换算为1mg合成ACTH相当于100U天然ACTH^［9］。7项系统评价或Meta分析表明^［10-16］，ACTH治疗婴儿痉挛14d，癫痫发作缓解率为53.8%~76.0%，脑电图高度失律缓解率为20.0%~45.0%。

临床问题2：非结节性硬化(tuberous sclerosis complex，TSC)相关婴儿痉挛的药物治疗中激素是否优于氨己烯酸？

推荐意见2：推荐激素(ACTH或口服大剂量泼尼松龙)治疗非TSC相关婴儿痉挛，在控制发作方面优于氨己烯酸［证据等级1a，推荐强度A，共识率100%(20/20)］。

1项系统评价(纳入3篇RCT)结果显示，激素(ACTH或口服大剂量泼尼松龙)在控制非TSC相关婴儿痉挛的癫痫发作方面优于氨己烯酸(OR=0.42，95%CI0.21~0.80)，其中使用ACTH或口服大剂量泼尼松龙患儿77例，71.4%患儿痉挛发作停止，使用氨己烯酸患儿81例，55.6%患儿痉挛发作停止^［11］。1项网状Meta分析(纳入4篇RCT)的结果显示，ACTH在癫痫发作减少≥50%方面的作用优于氨己烯酸(OR=0.41，95%CI0.20~0.86)^［10］。

临床问题3：小剂量ACTH是否可替代大剂量ACTH治疗婴儿痉挛？

推荐意见3：推荐使用小剂量ACTH替代大剂量ACTH治疗婴儿痉挛［证据等级1a，推荐强度A，共识率90%(19/20)］。

对于天然ACTH来说，小剂量ACTH为2~3U/(kg·d)或20~30U/d，大剂量ACTH为150U/(m2·d)或40~50U/d或4~5U/(kg·d)。1项Meta分析(纳入4篇RCT)的结果显示^［12］，不同剂量ACTH治疗婴儿痉挛，在痉挛发作缓解率(OR=1.09，95%CI0.54~2.17)、脑电图高度失律消失率(OR=1.04，95%CI0.43~2.51)及复发率(OR=1.27，95%CI0.64~2.54)方面疗效相近，但小剂量ACTH所致不良反应更少。1项系统评价(纳入3篇RCT)的结果显示^［11］，小剂量ACTH和大剂量ACTH治疗婴儿痉挛在对痉挛发作的控制方面效果相似(OR=0.8，95%CI0.3~1.9)。

临床问题4：口服泼尼松是否可替代ACTH治疗婴儿痉挛？

推荐意见4：推荐使用口服大剂量泼尼松或泼尼松龙替代ACTH治疗婴儿痉挛［证据等级1a，推荐强度A，共识率75%(15/20)］；不推荐使用小剂量泼尼松或泼尼松龙替代ACTH治疗婴儿痉挛［证据等级1a，推荐强度A，共识率75%(15/20)］。

3项Meta分析比较了ACTH与不同剂量口服泼尼松或泼尼松龙治疗婴儿痉挛的效果^［13-15］，差异均无统计学意义(效应量分别为OR=1.19、0.54、1.17，95%CI0.74~1.92、0.16~1.81、0.77~1.76)。但1项系统评价(纳入1篇RCT)结果显示，ACTH治疗婴儿痉挛的痉挛缓解率优于小剂量［2mg/(kg·d)］口服泼尼松［66.7%(18/27)比30.8%(8/26)，OR=4.19，95%CI1.42~12.35］；但ACTH治疗婴儿痉挛的痉挛缓解率与大剂量(40~60mg/d)口服泼尼松龙相比差异无统计学意义［76%(19/25)比70%(21/30)，OR=1.36，95%CI0.41~4.53］^［11］。2021年发表的Meta分析显示，摒除小剂量口服激素后对比ACTH与口服大剂量泼尼松龙治疗婴儿痉挛的效果差异无统计学意义(OR=0.41，95%CI0.14~1.23)^［16］。

临床问题5：其他类型激素是否可用于治疗婴儿痉挛？

推荐意见5：建议在ACTH不可获取时可试用甲泼尼龙治疗婴儿痉挛［证据等级2b，推荐强度B，共识率80%(16/20)］；不推荐使用氢化可的松代替氨己烯酸治疗TSC相关婴儿痉挛［证据等级1a，推荐强度A，共识率80%(16/20)］。

1项前瞻性开放标签对照研究结果显示，甲泼尼龙组无发作率(治疗6周痉挛发作完全及持续停止)为22.2%，ACTH组无发作率为42.3%(P=0.17)^［17］。1篇系统评价(纳入1项RCT)的结果显示，氨己烯酸治疗TSC相关婴儿痉挛患儿的痉挛缓解率优于氢化可的松的痉挛缓解率(11/11比5/11，OR=13.8，95%CI2.21~86.35)^［11］。

临床问题6：激素治疗OS是否有效？

推荐意见6：建议在其他抗癫痫发作药物无效时可使用激素治疗OS［证据等级4，推荐强度C，共识率80%(16/20)］。

OS是一种新生儿起病的DEE，特征为生后3个月内出现严重的多种类型的癫痫发作、脑电图以暴发-抑制为特征表现，一般药物难治。1项病例系列研究回顾性分析了12例OS患儿应用ACTH的治疗效果，10例患儿发作减少≥50%^［18］；另1项病例系列研究描述了7例应用激素治疗OS患者的情况，结果显示无明显疗效^［19］；8篇病例报告共报道了9例使用激素治疗OS的患儿，2例有效^［20-27］。

临床问题7：激素治疗LGS是否有效？

推荐意见7：建议在其他抗癫痫发作药物治疗无效时，使用甲泼尼龙冲击治疗或ACTH治疗LGS以减少LGS患儿癫痫发作及脑电图异常放电［证据等级4，推荐强度C，共识率80%(16/20)］。

LGS是一种严重DEE，其特征是多种癫痫发作类型、特异性脑电图表现(如<3Hz棘慢复合波)以及认知功能损伤。LGS患儿存在脑成熟问题，与γ-氨基丁酸受体有关，而激素可通过γ-氨基丁酸受体发挥免疫调节作用，降低神经元的兴奋性，以降低癫痫发作的敏感性^［28］。1项病例系列研究显示，使用甲泼尼龙冲击治疗22例LGS患儿，9例(41%)患儿发作减少50%以上和(或)脑电图放电减少50%以上^［29］；另1项病例系列研究使用ACTH治疗45例LGS患儿，23例(51%)患儿治疗后无发作，5例(11%)患儿治疗后发作减少≥75%^［30］。

临床问题8：激素治疗Doose综合征是否有效？

推荐意见8：建议在其他抗癫痫发作药物无效时，使用ACTH治疗Doose综合征［证据等级4，推荐强度C，共识率75%(15/20)］。

Doose综合征又称肌阵挛-失张力癫痫(myoclonic-atonic epilepsy，MAE)、肌张力-站立不能癫痫，患者多在7月龄至6岁发病，起病前智力大部分正常，癫痫发作形式多样，脑电图主要表现为不规律全导棘慢波、多棘慢波，部分患者预后好，部分患者使用多种抗癫痫发作药物控制不佳^［31-32］。1项病例系列研究回顾性分析了22例使用ACTH治疗的Doose综合征患儿，治疗后总有效率(以发作减少≥50%为有效标准)为59.1%^［33］。另有病例报告了1例使用6种抗癫痫发作药物治疗无效的患儿，在使用ACTH治疗后发作完全缓解，3年无发作^［34］。

临床问题9：激素治疗CSWS是否有效？

推荐意见9：建议使用激素治疗以减少CSWS患儿的临床发作及脑电图睡眠期棘波指数(spikewaveindex，SWI)［证据等级3a，推荐强度B，共识率95%(19/20)］。

CSWS是一种少见的儿童DEE，突出特征为睡眠中的癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus in sleep，ESES)和高级皮质功能损伤，非快速动眼睡眠期SWI高达85%~100%，患儿有广泛的认知障碍、智力倒退及行为问题。1项Meta分析(纳入112篇病例对照或病例系列研究)显示，使用激素治疗116例存在ESES现象的患儿，其中81%治疗后SWI减少≥25%和(或)智商值提高≥10分(OR=4.2，95%CI2.7~6.5)^［35］；1项病例系列研究显示，使用氢化可的松治疗38例CSWS患儿，治疗3个月后28例患儿有效，其中18例患儿脑电图恢复正常，但13例患儿在随后病程中复发，2例甲泼尼龙治疗的CSWS患儿治疗3个月后评估均有效，其中1例随后病程中有复发^［36］。

临床问题10：激素治疗LKS是否有效？

推荐意见10：建议在传统抗癫痫药物治疗无效时，使用激素治疗以减少LKS患儿的癫痫发作及ESES现象，同时改善患儿认知功能［证据等级3a，推荐强度B，共识率95%(19/20)］。

LKS是一种癫痫性脑病，发病人群多为3~8岁的儿童，主要临床表现为获得性失语、癫痫发作，并伴有不同程度的精神行为异常，脑电图常有ESES现象。1项Meta分析(纳入112篇病例对照或病例系列研究)的结果显示，使用激素治疗116例伴ESES现象患儿，其中81%患儿ESES现象有改善(OR=4.2，95%CI2.7~6.5)^［35］；1项病例系列研究显示，使用泼尼松治疗9例LKS患儿及1例CSWS患儿，9例患儿语言、认知、行为明显改善^［37］。

激素在使用过程中可能产生不同程度的不良反应，以婴儿痉挛为例，已有报道显示激素治疗后超过半数婴儿痉挛患儿报告了不良事件^［38-39］，其中8.4%为严重不良事件需住院治疗^［38］。因此，本指南对激素治疗前准备工作、治疗期间严重不良事件观察及处理等方面提出建议，以期指导各级医务工作者临床实践、降低治疗风险。

1.激素治疗DEE前需进行完善的准备工作：包括详细评估风险及获益，与父母等监护人进行充分告知；进行家长教育，指导记录较准确的癫痫日志，以便评估疗效及不良反应；细致进行临床评估并完善相关实验室检查，排查潜在治疗风险。临床评估包括生命体征检查，心、肺、腹体格检查，肌力及肌张力检查，认知运动发育评估，是否存在局部感染等；实验室检查包括但不限于结核感染相关排查、全血细胞计数、尿常规及镜检分析，肝功能、肾功能、心肌酶、电解质、空腹血糖、乙肝标志物、免疫功能评估、心电图、脑电图、神经影像学检查等；如怀疑下丘脑-垂体轴相关激素分泌异常，需在治疗开展前进行内分泌评估。指南使用者可不拘泥于本指南推荐，进行个体化实验室检查。

2.激素治疗不良反应的监测及处理：激素治疗DEE时可出现重症感染、重度电解质紊乱、严重心血管事件等严重不良反应，但严重不良反应致死的报道罕见^［38］。激素常见不良反应为激惹、食欲增加、体重增加、睡眠障碍、胃肠道反应、电解质代谢紊乱、感染、肌张力改变，其他不良反应包括过敏、嗜睡、内分泌代谢紊乱、免疫抑制、呼吸急促或模式异常、运动障碍、面色苍白、心律失常、梗阻性心肌肥厚等^［40-41］。治疗过程中需监测全血细胞计数、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖并且每日常规评估生命体征及有无感染、心律失常、过敏等上述提及的不良反应，根据药物不良反应的严重程度及时调整治疗方案，如减量或停药。

ACTH及口服大剂量泼尼松对婴儿痉挛的疗效明确，但已发表的关于激素治疗其他类型DEE的临床研究在设计上存在相当大的差异，普遍缺乏高质量研究证据，这使得建立基于证据的最佳治疗建议变得复杂；激素治疗LKS和CSWS的有效性可能被低估。期待未来开展更多的多中心大样本量的RCT，为精准回答上述临床问题提供更多的高质量证据。