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2022年11月25日发布 | 3070阅读

中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022

彭斌

赵性泉

王上

王伊龙

王硕

王晶

王春娟

王春雪

王铄

王凌

付强

刘改芬

刘丽萍

米东华

许杰

杨晓萌

张宁

张倩

张心邈

孟霞

陈晓霖

罗岗

周宏宇

荆京

贾倩

谢雪微

廖晓凌

熊云云

缪中荣

冀瑞俊

刘慧慧

刘伟

出处: 中华神经科杂志, 2022,55(10): 1071-1110.

达人收藏

中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组

中华神经科杂志, 2022,55(10): 1071-1110.

执笔作者：

李子孝（首都医科大学附属北京天坛医院）、彭斌（中国医学科学院北京协和医院）、赵性泉（首都医科大学附属北京天坛医院）

参加讨论专家组成员及撰写人员请见文末。

缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）是最常见的脑血管病类型，占比超80%。循证而有效的二级预防策略是减少患者复发、致残和死亡的重要手段。中华医学会神经病学分会及其脑血管病学组组织相关专家在《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》基础上，结合近8年来我国的临床实践和国内外相关的循证医学证据，制订了《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》。

本指南对缺血性卒中和TIA二级预防的危险因素控制、病因诊断评估、针对病因的药物和非药物治疗以及医疗服务质量等进行了系统更新，旨在为我国缺血性卒中和TIA二级预防的临床实践提供循证的规范性指导。

缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）是最常见的脑血管病类型。在我国脑血管病住院患者中，约83%为缺血性卒中^［1］，年复发率约为9.6%~17.7%^{［2, 3］}。有效的二级预防策略是减少患者复发、致残和死亡的重要手段。自2015年中华医学会神经病学分会、中华医学会神经病学分会脑血管病学组发布《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》^［4］以来，国内外缺血性卒中和TIA二级预防领域增添了丰富的循证医学证据，世界各国也先后发布或更新了指南和共识。为了规范我国缺血性脑血管病二级预防临床实践，中华医学会神经病学分会、中华医学会神经病学分会脑血管病学组组织专家对二级预防指南进行了更新修订。撰写组通过检索截至2022年5月25日发表的相关重要临床研究文献，结合我国国情和临床实践，征求各方意见并充分讨论达成共识，集体制定了《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》，以期为神经科医生提供针对缺血性卒中和TIA合理、循证的二级预防治疗策略，从而减少我国缺血性卒中和TIA患者的复发、致残和死亡，降低疾病负担。

1. 基于循证医学原则，参照中华医学会指南制定方法^［5］，根据2015年发表的《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》^［4］使用经验和临床研究新证据，结合临床实践与可操作性进行科学修订。推荐强度和证据等级标准参照了学会指南和常用标准^［6］（表1）。

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表1

本指南的推荐强度与证据等级标准（包括治疗和诊断措施）

Table 1

Strength of recommendation and level of evidence in this guideline（including treatment and diagnostic measures）

2. 对每条治疗措施或临床问题，先对目前临床研究进行查询（文献检索至2022年5月25日）、分析与归纳评价，然后根据证据等级结合专家共识给出推荐建议。

3. 推荐建议尽可能依据最可靠的临床研究的证据（如A级证据），缺乏高级别证据时参考当前可得到的最好证据，并充分讨论达成共识。注意兼顾疗效、风险、价格和易用性等多维因素。

危险因素控制

一、高血压

高血压是卒中和TIA发生和复发最重要的危险因素之一，控制血压能够降低卒中复发。我国18岁及以上人群高血压的粗患病率为27.9%，加权患病率为23.2%。而在发生缺血性卒中的患者中，高血压的诊断率约为70%^{［7, 8, 9］}。然而，高血压的患病知晓率、治疗率和控制率仍然较低，分别为46.9%、40.7%和15.3%^［9］。

卒中后降压治疗研究（Post-Stroke Antihypertensive Treatment Study，PATS）是由我国开展的国际上第一个证实二级预防降压治疗有效性的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT），结果表明，吲达帕胺（2.5 mg/d）治疗组与安慰剂组相比，血压降低了5/2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），卒中复发相对风险降低了29%^［10］。培哚普利预防卒中复发研究（Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study，PROGRESS）是一项包括中国受试者在内的国际多中心卒中二级预防试验，证实降压治疗可以显著降低卒中复发风险，并与收缩压下降幅度相关^［11］。一项荟萃分析纳入8项试验，共有35 000例既往发生过卒中或TIA的患者，结果提示降压药物治疗能够降低卒中复发率（8.7% 比10.1%）和心血管疾病病死率（4.0%比4.7%）^［12］。

目前缺血性卒中急性期降压时机尚无定论，中国急性缺血性卒中降压试验（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS）的受试者在卒中发病48 h内接受随机化，干预组在随机化后24 h内启动降压，和对照组（住院期间无任何抗高血压治疗）相比，两组14 d或出院时死亡和残疾［改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分≥3分］的主要复合终点没有差异^［13］。一项纳入13项RCT（包括CATIS在内）的荟萃分析结果显示，缺血性卒中早期降压未能降低3个月死亡或残疾的风险^［14］。CATIS亚组分析结果提示，在急性缺血性卒中患者症状出现24~48 h给予降压治疗能降低主要复合终点事件（包括死亡或严重残疾、卒中复发和血管事件）的风险^［15］。

CATIS-2是一项正在进行的临床研究，旨在探讨急性缺血性卒中发病后24~48 h启动早期降压治疗相比延迟降压治疗能否降低3个月死亡和严重残疾的复合终点事件风险^［16］。此外，对CATIS的预设亚组分析结果提示，合并高血压史的缺血性卒中患者，相比无高血压史的患者，早期降压能够降低3个月卒中复发和血管事件风险，但并不能降低14 d或出院时死亡或严重残疾风险。总之，在缺血性卒中患者中启动或恢复降压的时机需要个体化评估。高血压与TIA发作和卒中发生关系密切，但有关TIA患者的血压管理研究尚不充足。对于TIA患者，在没有其他禁忌证的情况下，多建议尽快启动或恢复降压^［17］。

对缺血性卒中或TIA患者降压目标管理仍存争议。皮质下小卒中的二级预防研究（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）^［18］入组了3020例腔隙性梗死患者，比较收缩压目标<130 mmHg与130~149 mmHg两组对卒中复发和认知的影响，结果提示尽管卒中复发风险差异无统计学意义，但收缩压目标<130 mmHg组明显减少了脑出血的发生，且两组治疗相关的严重不良事件发生率相似，提示对小血管病导致的皮质下小梗死，收缩压目标<130 mmHg可能更为合适。对于症状性颅内动脉狭窄患者适宜血压目标值证据主要来自RCT的事后分析。华法林-阿司匹林治疗有症状颅内动脉疾病（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）和支架与积极药物管理预防颅内动脉狭窄患者卒中复发（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS）试验证实，在大多数症状性颅内动脉狭窄患者中，将收缩压控制在140 mmHg以内是安全的，并且和较低的卒中复发风险相关^{［19, 20, 21］}。但是更低的目标值是否有进一步的获益，并没有在上述研究中进行分析，目前有限的证据提示对更低的目标值需要保持谨慎。预防复发性卒中临床结局研究（Recurrent Stroke Prevention Clinical Outcome Study，RESPECT）^［22］、卒中或TIA不同收缩压目标研究（Prevention After Stroke-Blood Pressure，PAST-BP）^［23］、SPS3研究^［18］以及预防卒中后认知下降试验（Prevention of Decline in Cognition after Stroke Trial，PODCAST）^［24］都在有脑血管病史患者中比较了强化降压（收缩压目标范围：<120~130 mmHg）和标准降压（收缩压目标范围：<140~150 mmHg）预防卒中复发的效果，分别显示出强化降压组在脑血管病患者中有降低卒中复发的趋势。纳入这4项试验的荟萃分析结果提示强化降压能够显著降低卒中复发风险^［22］。但是上述4项RCT纳入的人群存在很大的异质性，PAST-BP、RESPECT与PODCAST试验皆纳入了脑出血患者，单个试验样本量较小，且卒中复发不是所有试验的主要研究终点。老年高血压患者血压干预策略试验（Strategy of Blood Pressure Intervention in the Elderly Hypertensive Patients，STEP）结果提示，在老年高血压患者中（其中6.3%有心血管疾病史），相较标准降压（收缩压目标：130~<150 mmHg），强化降压（收缩压目标：110~<130 mmHg）能够相对降低26%的复合心血管事件风险和33%的卒中风险^［25］。

卒中复发风险下降获益来自血压水平的降低而非某种特定药物种类，缺血性卒中或TIA患者降压药物种类的选择与其他高血压患者相似。1篇纳入PROGRESS、卒中二级预防有效性试验（Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS）和PATS 3项大型试验的荟萃分析，评估了血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（angiotensin receptor blocker，ARB）和利尿剂在中国缺血性卒中人群中预防卒中复发的作用，结果表明药物种类不影响复发风险^［26］。钙离子通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）用于缺血性卒中预防的数据比较有限，但对伴有需要使用CCB合并疾病（如心绞痛等）的患者，可以同时采用CCB进行降压治疗。一些临床试验证据表明，与ACEI、CCB及安慰剂相比，β受体阻滞剂可能不会降低卒中风险^{［27, 28, 29］}。因此，除非有强适应证，否则不应使用β受体阻滞剂单药预防卒中复发。沙库巴曲缬沙坦钠是一种新型降压药，作用于体内利钠肽系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥降压作用，可用于合并心力衰竭、左心室肥厚、慢性肾脏病（1~3期）等的患者^{［30, 31］}，对卒中二级预防疗效需要进一步开展临床研究。多数卒中患者降压治疗需要联合使用降压药物，应结合药物机制、患者耐受性、经济状况及意愿恰当组合或选择新型的单片复方制剂。

二、高胆固醇血症

高胆固醇水平是导致缺血性卒中或TIA复发的重要危险因素，降低胆固醇水平可减少缺血性卒中或TIA复发和患者死亡。强化降低胆固醇预防卒中研究（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）是全球第一个针对非心源性缺血性卒中和TIA人群降脂治疗预防血管事件（包括卒中）的高质量、里程碑式的RCT^［32］。SPARCL研究发现，阿托伐他汀钙每日80 mg对近6个月缺血性卒中或TIA患者在中位随访的4.9年内，卒中复发相对风险下降16%。卒中患者血脂达标试验（Treat Stroke to Target，TST）是第一个针对动脉粥样硬化性缺血性卒中或TIA患者明确低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）靶目标水平对卒中复发影响的研究^［33］，该研究将近3个月的缺血性卒中患者和15 d内的TIA患者随机分为低靶目标组（LDL-C<1.8 mmol/L，即70 mg/dl）和高靶目标组（LDL-C 2.3~2.8 mmol/L，即90~110 mg/dl），中位随访时间3.5年，终点事件包括缺血性卒中、心肌梗死、需要紧急行冠状动脉或颈动脉血运重建及心血管源性死亡。结果显示：低靶目标组的主要复合终点事件风险低于高靶目标组（8.5% 比10.9%，校正后HR=0.78，95%CI 0.61~0.98）。

依折麦布属于首创性的选择性肠胆固醇吸收抑制剂，作用靶点与他汀类药物不同，主要通过特异结合肠黏膜上尼曼匹克C1样蛋白1（Niemann-Pick C1 like 1，NPC1L1），选择性抑制外源性胆固醇的吸收，同时促进胆固醇排泄，从而降低血胆固醇水平。进一步降低终点事件-依折麦布联合辛伐他汀疗效国际试验（The Improved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial，IMPROVE-IT）是1项在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）高危患者中，比较辛伐他汀+依折麦布相比辛伐他汀单药治疗的国际多中心RCT，中位随访期6年。该研究对有卒中史的ACS患者进行亚组分析发现，联合用药组相比单药组能显著降低其任何卒中发生风险（HR=0.60，95%CI 0.38~0.95，P=0.03）及缺血性卒中风险（HR=0.52，95%CI 0.31~0.86，P=0.011）^［34］。TST研究中将联用依折麦布作为二线治疗，使两组患者的LDL-C水平控制在对应范围内（低靶目标组依折麦布使用率为41%，高靶目标组依折麦布使用率为7%）。上述研究进一步证实对于合并冠心病的缺血性卒中患者和LDL-C未达标的缺血性卒中或TIA患者，在他汀类药物治疗基础上加用依折麦布可降低卒中复发风险。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂主要通过抑制PCSK9，促进LDL受体再循环以及增加肝脏细胞膜LDL受体密度从而使LDL-C更多地被清除，使血中LDL-C水平大幅度降低。PCSK9抑制剂在高危人群中的心血管预后试验（Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk，FOURIER）结果显示，对于使用他汀类药物治疗后LDL-C仍大于1.8 mmol/L的动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者，使用依洛尤单抗可以使LDL-C降低约60%，且较安慰剂组可以显著降低包括卒中在内的主要复合终点事件（9.8% 比11.3%，HR=0.85，95%CI 0.79~0.92，P<0.001）^［35］。ACS应用阿利西尤单抗心血管预后评价研究（Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab，ODYSSEY OUTCOMES）预设亚组分析了阿利西尤单抗应用后对卒中发生的影响，结果显示在中位随访2.8年中，阿利西尤单抗较安慰剂可显著降低ACS患者任何卒中风险（HR=0.72，95%CI 0.57~0.91）及缺血性卒中风险（HR=0.73，95%CI 0.57~0.93），而不增加出血性卒中风险^［36］。通过直接抑制PCSK9合成的小干扰RNA药物inclisiran的Ⅲ期临床试验（ORION-9、ORION-10和ORION-11）的汇总研究分析结果显示，对于已接受最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C>2.6 mmol/L（100 mg/dl）的杂合子型家族性高胆固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia，HeFH）或LDL-C>1.8 mmol/L（70 mg/dl）的ASCVD患者，inclisiran较安慰剂可显著降低LDL-C水平（HeFH患者LDL-C水平降幅达47.9%，ASCVD患者LDL-C水平降幅达52.3%），此高强度降幅在长达18个月的研究中持续存在。且inclisiran的安全性和耐受性在治疗组与安慰剂组中表现相似。此外inclisiran每半年给药1次，相较于现有PCSK9抑制剂具有更长药效持续时间，有助于改善患者依从性^{［37, 38］}。纳入39项RCT的荟萃分析结果显示PCSK9抑制剂与较低的缺血性卒中风险相关（RR=0.78，95%CI 0.67~0.89）且不增加出血性卒中风险（RR=0.86，95%CI 0.43~1.74，P=0.68）；而在主要安全终点方面（神经认知功能不良事件、肝酶升高、横纹肌溶解及新发糖尿病）与安慰剂相比差异无统计学意义，但是目前关于PCSK9抑制剂与缺血性卒中继发出血转化关系缺乏充足证据^［39］。上述研究结果表明PCSK9抑制剂和inclisiran均可在他汀治疗基础上进一步降低LDL-C水平，从而降低ACS患者，包括卒中在内的主要心血管终点事件，但目前仍缺乏专门针对缺血性卒中和TIA患者二级预防的循证证据。

对于极高危缺血性卒中（定义为卒中加上另1个主要ASCVD或卒中加上多个高危因素）且LDL-C水平>1.8 mmol/L的患者，上述IMPROVE-IT研究^［34］、FOURIER研究^［35］和ODYSSEY OUTCOMES研究^［36］的3项RCT、1项荟萃分析^［40］及临床实践指南^［41］结果表明，给予最大耐受剂量他汀治疗后，LDL-C仍高于1.8 mmol/L，联用依折麦布可降低卒中发生风险；若他汀与依折麦布联合治疗后LDL-C水平仍未达到目标水平，联合使用PCSK9抑制剂治疗可预防ASCVD事件发生。

关于降脂药物的安全性，长期使用他汀类药物总体是安全的，但部分患者可能出现肝功能损害和肌酶升高。依折麦布的安全性相对良好，主要不良反应为一过性的头痛、消化道症状，与他汀联用也可发生转氨酶增高和肌痛等不良反应。新型降脂药物PCSK9抑制剂的主要不良反应为注射部位过敏和流感样症状，不增加肝功能损害、肌酶升高的风险。因此，降脂治疗时，对血脂水平及药物治疗的风险指标定期监测具有重要意义^{［42, 43］}。另外，SPARCL研究亚组分析^［44］和TST研究^［45］结果显示将LDL-C降低至<1.8 mmol/L或基线水平的50%以下可以更加有效地预防缺血性卒中复发和改善临床结局，且不增加颅内出血风险。但也有研究结果显示高强度他汀治疗会增加颅内出血风险^{［46, 47, 48］}，因此关于高强度他汀治疗与颅内出血风险关系目前暂不确定。

三、糖尿病前期和糖尿病

国内外多项证据显示：糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抵抗与缺血性卒中发生、复发与死亡等不良结局显著相关^{［49, 50, 51, 52］}。2019年1项荟萃分析纳入了39项研究共359 783例卒中患者，结果显示约28%的卒中患者合并糖尿病，在缺血性卒中患者中比例更高，大约为33%^［53］。我国缺血性卒中住院患者合并糖尿病的比例约27%^［52］，应用口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）检测方法发现高达45.8%存在糖尿病，合并糖尿病前期（包括空腹血糖受损/糖耐量受损）的比例为23.9%^［54］。临床调查结果显示，卒中急性期对于新发糖尿病或者糖尿病前期的诊断存在漏诊现象^［55］。在缺血性卒中患者中，用于筛查糖尿病与糖尿病前期的方法，包括空腹血糖、OGTT和糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）等。其中HbA1c检测具有操作方便、受应激性高血糖的影响较小等优势，因此卒中急性期用HbA1c来诊断糖尿病前期和糖尿病可能更准确。而对无明确糖尿病病史的缺血性卒中住院患者，可在急性期后常规进行OGTT试验来筛查糖尿病前期和新发糖尿病^{［54, 55, 56, 57］}。

目前，对缺血性卒中患者血糖控制的目标值尚无定论。糖尿病及并发症控制试验（Diabetes Control and Complication Trial，DCCT）将1型糖尿病患者随机分成常规血糖控制组或强化血糖控制组，随访发现强化血糖控制延迟了肾病、视网膜病及周围神经病等微血管并发症的发生，但强化血糖控制组低血糖的风险也增加^［58］。几项大的国际临床试验DCCT、英国前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）与控制糖尿病患者心血管危险行动（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）结果均未显示强化降糖降低大血管疾病风险，也没有降低全因死亡或卒中风险，却显著增加严重低血糖风险^{［58, 59, 60］}。控制糖尿病血管并发症行动试验（Action in Diabetes and Vascular Disease，ADVANCE）发现，严格控制血糖使 HbA1c<6.5%，发生血管事件等复合终点显著减少^［61］。总体建议目标HbA1c ≤ 7%，但要进行个体化调整，对于病程短、没有合并症、预期寿命长和不伴有明显心血管疾病的患者，如能避免低血糖或其他不良反应，可考虑更严格的血糖控制目标（HbA1c 6.0%~6.5%）。而对于高龄、预期寿命有限或存在严重合并症的患者，则推荐HbA1c目标值7%~8%，甚至8%~9%以减少低血糖的发生^［62］。

防止糖尿病前期进展为糖尿病，生活方式干预被认为是最安全有效的方法^［63］。糖尿病预防项目（Diabetes Prevention Program，DPP）研究^［64］结果表明，强化生活方式干预和二甲双胍均能预防糖耐量受损向糖尿病发展，强化生活方式干预优于二甲双胍，而二甲双胍耐受性好、价格便宜。我国大庆研究经过23年随访发现，对糖耐量受损患者进行生活方式干预可显著降低远期糖尿病、心血管事件及死亡的风险^［63］。

近年来，几项新的大型临床试验为合并糖尿病的缺血性卒中患者降糖药物选择提供了新证据^{［65, 66, 67, 68, 69］}。在吡格列酮预防大血管事件试验（Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events，PROactive）中，吡格列酮能使有卒中病史的患者再发卒中风险相对降低47%，使卒中、心肌梗死或血管性死亡的相对风险降低28%^［70］。杜拉鲁肽［一种长效胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP1）受体激动剂］预防糖尿病患者心血管事件（Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes，REWIND）试验纳入2型糖尿病合并心血管病高危患者，随机分成杜拉鲁肽药物组和安慰剂组，主要复合终点包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡，结果杜拉鲁肽组主要复合终点发生率显著低于安慰剂组（HR=0.88，95%CI 0.79~0.99）^［65］。糖尿病患者应用利拉鲁肽的长期心血管结局评价（Liraglutide Effect and Action in Diabetes：Evaluation of Cardiovascular Outcome Results-A Long Term Evaluation，LEADER）试验结果显示利拉鲁肽药物组患者的血管事件及死亡结局发生风险显著低于安慰剂组（HR=0.87，95%CI 0.78~0.97）^［66］。糖尿病患者应用卡格列净［钠葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂］心血管结局评价研究（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study，CANVAS）比较了卡格列净和安慰剂，结果显示卡格列净组发生血管事件及死亡结局的风险显著低于安慰剂组（HR=0.86，95%CI 0.75~0.97）^［67］。糖尿病患者应用恩格列净的心血管结局评价试验（Empagliflozin-Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients，EMPA-REG OUTCOME）结果显示应用恩格列净显著降低了血管事件和死亡风险（RR=0.86，95%CI 0.74~0.99）^［68］。

卒中后胰岛素抵抗干预试验（Insulin Resistance Intervention After Stroke，IRIS）在6个月内缺血性卒中合并胰岛素抵抗但无糖尿病的患者中，显示了吡格列酮相比安慰剂使卒中复发或心肌梗死风险降低24%（RR=0.76，95%CI 0.62~0.93），但药物治疗与体重增加和骨折风险增加相关，影响了临床应用^［69］。

四、吸烟

吸烟及被动吸烟是缺血性卒中的独立危险因素^［71］。来自中国人群的前瞻性队列研究发现，吸烟在男性卒中事件发生和死亡的人群特异危险度分别为14.2%和7.1%，在女性分别为3.1%和2.4%^［72］。被动吸烟使总人群的卒中总体风险增加45%^［71］、卒中后死亡风险增加2倍^［73］。

吸烟可增加卒中及TIA患者的卒中复发风险^{［74, 75］}。南京卒中注册登记研究结果显示，卒中后持续吸烟者的卒中复发风险是不吸烟者的近2倍，且吸烟量与卒中复发风险存在强的剂量反应关系^［74］。但目前尚缺乏戒烟对卒中复发风险影响的RCT。

吸烟具有成瘾性，发生血管事件后约1/3患者戒烟困难^［76］。心理疏导、行为及药物干预等手段可能有效^［77］。现有的戒烟药物包括尼古丁替代、伐尼克兰及安非他酮等。其中，尼古丁替代是应用最广泛的一线疗法^［78］。1项对戒烟药物及电子烟的系统回顾及网络荟萃分析，以及1项针对大量饮酒者戒烟的RCT研究结果均显示，药物联合疗法是有效且安全的戒烟方式，特别是标准剂量的伐尼克兰联合尼古丁替代疗法，能够显著提高持续戒烟率^{［79, 80］}。

五、睡眠呼吸暂停

睡眠呼吸暂停会增加卒中、死亡和心血管疾病（如心脏病、高血压和心房颤动）的风险。呼吸暂停-低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）通常用于评价睡眠呼吸暂停的程度。研究结果表明，约26%的30~70岁成人存在睡眠呼吸暂停（AHI ≥ 5次/h），且随年龄和体重的增加而逐渐增加，其中中重度睡眠呼吸暂停（AHI>15次/h）约占10%^［81］。在卒中患者中，>70%的患者合并睡眠呼吸暂停（AHI≥5次/h），其中重度睡眠呼吸暂停（AHI ≥ 30次/h）约占30%；睡眠呼吸暂停以阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）为主，而中枢性睡眠呼吸暂停为12%^［82］。有研究结果表明，合并OSA可能会增加急性缺血性卒中患者功能残疾、卒中复发和死亡的风险，但尚需进一步研究证实^{［83, 84］}。

研究结果显示，卒中后采用持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗是安全的，可以降低AHI，改善卒中患者日间嗜睡^［83］与神经功能^{［83，85, 86, 87, 88, 89］}。睡眠呼吸暂停心血管终点事件研究（Sleep Apnea Cardiovascular Endpoints，SAVE）的次要结局分析结果显示，对于既往有冠状动脉疾病或脑血管疾病的患者，CPAP 治疗依从性好的患者卒中风险更低（HR=0.56，95%CI 0.32~1.00）^［90］。CPAP治疗利于神经功能的恢复，小样本随机试验结果表明只有CPAP依从性高的患者才有显著获益^{［83，86，88］}。对卒中患者早期进行CPAP治疗是否能够降低卒中后严重不良结局的风险仍然存在争议，可能会降低缺血性卒中合并中重度睡眠呼吸障碍的卒中复发和死亡风险^{［91, 92］}，但研究大多评价的是短期终点，缺乏长期随访数据，尚需进一步研究。目前，有3项验证正压通气治疗OSA对卒中结局影响的干预性研究正在开展，包括Sleep SMART（Sleep for Stroke Management and Recovery Trial）、RISE-UP（Recovery in Stroke Using PAP）和ASAP（Addressing Sleep Apnea Post Stroke/TIA）试验，希望能够为临床决策提供更多证据。

六、高同型半胱氨酸血症

既往观察性研究结果显示，高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）与卒中及其他血管性疾病的发生风险增高有关。但是，干预性研究结果显示虽然补充叶酸、维生素 B6以及维生素 B12可降低缺血性卒中或 TIA患者的血同型半胱氨酸（total homocysteine，tHcy）水平，但尚无证据支持可以降低缺血性卒中或TIA患者不良预后的风险。维生素预防卒中（Vitamin Intervention for Stroke Prevention，VISP）研究将缺血性卒中患者随机分为高剂量维生素治疗组（叶酸2.5 mg，维生素B6 25 mg，维生素B12 0.4 mg）和低剂量维生素治疗组（叶酸20 μg，维生素B6 200 μg，氰钴胺 6 μg），结果显示，2年随访时高剂量组tHcy降低幅度比低剂量组更大，但是两组主要终点事件（缺血性卒中复发）和次要终点事件（冠心病和死亡）发生率差异均无统计学意义^［93］。维生素预防卒中研究（VITAmins TO Prevent Stroke trial，VITATOPS）同样发现，B族维生素治疗不能减少卒中复发或 TIA 患者复合终点事件（卒中、心肌梗死或血管性死亡）风险^［94］。

进一步分析发现，既往关于补充B族维生素降低tHcy的卒中二级预防研究在设计上存在一定局限性，如纳入的部分患者在入组前或研究过程受到了饮食强化补充叶酸政策的干预^{［93, 94］}。荟萃分析结果表明，补充维生素治疗可以降低血管病患者（包括一部分脑血管病患者）卒中的风险，这种作用虽小，但是差异有统计学意义^［95］。而且，这种作用可能受到一些因素的影响，如参与叶酸代谢的基因多态性、基线tHcy水平、肾功能和补充B族维生素的剂量等^［95］。虽然，1项针对高同型半胱氨酸合并高血压患者的卒中一级预防研究发现，在依那普利基础上加用叶酸可以降低高血压患者的首次卒中风险^［96］，但是，在卒中二级预防方面，补充叶酸是否可以降低新发缺血性卒中或TIA患者的卒中复发风险尚不明确。

七、生活方式

（一）饮食与营养

健康膳食结构可能有助于降低卒中发生或复发风险。饮食干预降低卒中复发的二级预防研究有限，更多的证据来自饮食与心脑血管疾病的一级预防相关研究。饮食与营养流行病学研究结果显示，钾、水果、蔬菜、鱼类与膳食纤维摄入量增加，或遵循地中海饮食或DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension）饮食，可降低心脑血管疾病风险。地中海饮食对心血管疾病预防作用（Effects of Mediterranean Diet on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease，PREDIMED）研究结果显示，相比低脂饮食对照组，地中海饮食辅以坚果（如核桃、榛子）饮食干预组卒中风险相对下降28%，而地中海饮食辅以特级初榨橄榄油组卒中风险则相对下降31%^［97］。

研究结果显示多进食蔬菜水果可降低卒中发生和复发风险。1项纳入中国30~79岁人群的队列研究发现，与不/很少吃新鲜水果者相比，每天食用新鲜水果的人群缺血性卒中风险降低 25%（HR=0.75，95%CI 0.72~0.79），出血性卒中风险降低 36%（HR=0.64，95%CI 0.56~0.74），且卒中事件发生率与新鲜水果的摄入量间存在强的对数线性剂量-反应关系^［98］。1项纳入421例中国首次缺血性卒中患者队列研究发现，每日食用水果可使患者1年卒中复发风险相对降低52.3%（HR=0.477，95%CI 0.278~0.819，P=0.007）^［75］。

前瞻性城乡流行病学研究（Prospective Urban Rural Epidemiology，PURE）研究结果显示，较高的碳水化合物摄入（>67.7%能量）增加卒中发生风险（HR=1.21，95%CI 1.01~1.45）^［99］。社区动脉粥样硬化风险（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）队列研究结果显示，膳食碳水化合物摄入与全因死亡呈“U”形关系，50%~55%能量摄入时死亡风险最低^［100］。Hisayama研究纳入2 400名年龄40~79岁日本人群，结果显示较高的总蛋白摄入量（>61.5 g/d）与较低卒中风险相关（HR=0.72，95%CI 0.50~1.02），较高的植物蛋白摄入量（≥39.0 g/d）与较低缺血性卒中风险相关（HR=0.60，95%CI 0.41~0.88）^［101］。1项纳入 1 148 117名研究对象的队列研究结果显示，较高的饱和脂肪酸摄入增加卒中患者死亡风险（HR=1.11，95%CI 1.07~1.15），较高的多不饱和脂肪酸摄入减少卒中患者死亡风险（HR=0.85，95%CI 0.80~0.91）^［102］。研究结果显示限制反式脂肪摄入与卒中和心肌梗死减少有关（-6.2%，95%CI -9.2%~-3.2%）^［103］。

1项纳入13项前瞻性队列研究的荟萃分析发现，较高盐摄入量与较高的卒中风险相关（RR=1.23，95%CI 1.06~1.43，P=0.007）^［104］。中国1项RCT证实，对于有卒中病史或年龄≥60岁且患高血压的患者，与食用普通盐（100%氯化钠）组相比，食用含钾代盐（按质量计，约含70%氯化钠和30%氯化钾）组可降低卒中风险14%（HR=0.86，95%CI 0.77~0.96，P=0.006）^［105］。

营养风险可增加卒中患者的不良预后风险^［106］。早期营养支持对存在营养风险的住院患者虚弱、功能结局及恢复影响试验（The Effect of early nutritional support on Frailty，Functional Outcomes，and Recovery of malnourished medical inpatients Trial，EFFORT）结果显示，伴有营养风险的住院患者［营养风险筛查2002（Nutritional Risk Screening 2002，NRS2002）评分≥3分］，与标准医院饮食患者相比，个体化营养支持治疗以达到蛋白质和热卡目标可使30 d临床不良复合终点事件风险降低21%（OR=0.79，95%CI 0.64~0.97），死亡风险降低35%（OR=0.65，95%CI 0.47~0.91）^［107］。因此，根据卒中后营养风险分层给予营养支持治疗可能是合理的。

（二）身体活动

日常身体活动缺乏及久坐是卒中的重要危险因素，规律进行身体活动并减少久坐时间可有效降低卒中风险^［108］。通过分析SAMMPRIS研究药物治疗组的227例患者3年的随访数据，发现身体活动未达标者，即无或不定期进行适度运动（快走等）≥10 min或剧烈运动（慢跑等）≥20 min者，缺血性卒中复发风险是身体活动达标者的6.7倍，较多的身体活动可使复合终点事件（缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡）的风险降低40%^［21］。但有研究结果表明，长时间高强度的运动可能会增加心血管病死亡风险^［109］。

增加身体活动对于包括心脑血管疾病在内的40种以上慢性病有益，防治效果等同于甚至优于药物治疗^{［110, 111］}。卒中存活者且适宜运动患者也可参考基于健康人群提出的运动建议（每周至少3~4次中高强度的有氧运动，每次40 min）^［112］。目前，将身体活动纳入卒中二级预防的证据大多来源于非卧床卒中或TIA患者^{［113, 114］}。对于无法进行规律身体活动的患者，则需根据其运动耐力、康复阶段、环境与可用的社会支持及运动偏好等制订个体化运动方案^［115］。卒中亚急性期体能训练（Physical Fitness Training in Subacute Stroke，PHYS-STROKE）研究纳入了德国7个康复中心的200例亚急性期卒中患者，在标准康复治疗的基础上，随机将患者分为2组，分别接受基于跑步机的有氧训练和放松训练，结果表明有氧训练组卒中后3个月内卒中复发风险较放松训练组高，因此不建议对中度（NIHSS评分 5~12分）卒中患者进行有氧训练^［116］。但另外1项涉及卒中运动项目研究的系统回顾性分析结果表明，对无法行走的卒中患者进行身体活动是安全可行的，但尚无证据显示其对卒中复发的影响^［117］。1项预试验结果表明，在对伴有运动障碍的卒中患者进行充分的运动前筛查后，急性期后进行有氧锻炼可以改善心血管健康并降低心血管疾病风险^［118］。

此外，缺血性卒中及TIA患者还应避免长时间静坐。卒中后分散静坐时间试验（Breaking Up Sitting Time After Stroke，BUST-Stroke）发现，与连续8 h静坐相比，每静坐30 min站立并进行3 min轻度活动可使收缩压降低3.5 mmHg（95%CI 1.7~5.4 mmHg），表明频繁、短时间的低强度体力活动可降低卒中患者的收缩压^［119］。

（三）饮酒

饮酒与缺血性卒中风险具有相关性，过量饮酒使卒中风险增加^［120］。欧洲癌症和营养前瞻性调查-心血管疾病队列（European Prospective Investigation into Cancer and nutrition cohort-cardiovascular disease，EPIC-CVD）研究结果显示，在基线酒精摄入（男性24 g/d，女性10 g/d）的基础上，每日增加12 g的酒精摄入量，发生非致死性卒中和致死性卒中（均包括缺血性和出血性）的风险分别为1.04（95%CI 1.02~1.07）和1.05（95%CI 0.98~1.13）^［120］。Reynolds等^［121］对35项饮酒相关卒中风险的观察性研究进行了荟萃分析，结果显示，与戒酒者相比，每天饮酒超过60 g与卒中及缺血性卒中的相对风险增加有关，分别为1.64（95%CI 1.39~1.93）和1.69（95%CI 1.34~2.15）。1项基于中国男性人群的队列研究结果也显示出类似的结果，每周饮酒超过21标准单位，可使卒中相对风险增加22%^［122］。1项纳入共599 912例饮酒者的83项前瞻性研究数据的综合分析也发现，饮酒和卒中风险呈正相关，每周饮酒量超过100 g，可使卒中相对风险增加14%^［123］。此外，过量饮酒（每日酒精摄入量>60 g）是轻型卒中及TIA患者90 d卒中复发的独立危险因素^［124］。

有荟萃分析结果显示，适度饮酒似乎是缺血性卒中的保护因素，男性每日饮酒少于3标准饮酒单位、女性每日饮酒少于1标准饮酒单位（1标准饮酒单位=12 g酒精）可显著降低缺血性卒中风险^［125］。但也有研究结果表明，适量饮酒并不能使心脑血管免受损害。纳入32个国家、13 447例卒中患者及13 472名对照人群的22个国家的缺血性和出血性卒中危险因素研究发现，饮酒与卒中风险存在明确的剂量反应关系：与不饮酒或戒酒者相比，轻中度饮酒（女性≤14标准饮酒单位/周，男性≤21标准饮酒单位/周）也会使卒中及缺血性卒中的相对风险分别增加14%和7%^［126］。

（四）肥胖

肥胖是卒中发生的危险因素。研究结果显示，我国18岁及以上人群超重［身体质量指数（body mass index，BMI）≥24 kg/m2］发生率约为30.1%，肥胖（BMI≥28 kg/m2）发生率约为11.9%，且超重和肥胖率处于不断上升趋势^［127］。与正常体重相比，超重或肥胖可使卒中发生风险增加约40%~70%^［128］。但1项RCT研究发现，通过强化生活方式干预，减重并未明显降低心脑血管疾病发生率^［129］。有研究结果表明，减重可明显改善高血压、高血糖、高脂血症等心脑血管疾病危险因素的水平^［130］，提示减重可能使卒中复发风险降低。但目前有关减重对卒中复发影响的RCT研究较少，结论也存在一定争议。有观察性研究发现，肥胖是卒中后死亡或复发的保护因素^［131］，该观点也被称为“肥胖悖论”。该“肥胖悖论”可能与研究人群的选择偏倚有关，也可能是脂肪组织作为内分泌器官可平衡卒中后炎性反应从而起到保护作用^［132］。总之，减重可改善卒中患者血压、血糖、血脂等水平，但对卒中复发的影响仍有待进一步研究。减重可通过调整饮食习惯、加强运动、药物及手术等多种方式实现^［133］。

病因诊断评估

一、病因分类

缺血性卒中的病因诊断评估对于指导科学合理的二级预防至关重要。目前应用最为广泛的缺血性卒中分型是急性卒中治疗Org10172试验（Trial of Org10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，将缺血性卒中的病因分为：大动脉粥样硬化性、心源性栓塞、小动脉闭塞（腔隙性梗死）、其他已知病因及不明原因^［134］。之后，陆续提出了多种衍生的病因分类，如SSS-TOAST分型^［135］与CCS-TOAST分型^［136］等。但上述分型均忽视了穿支动脉粥样硬化疾病，也均未将大动脉粥样硬化所致缺血性卒中的病理生理机制进一步分类。中国缺血性卒中亚型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）分型^［137］针对上述问题进行了进一步改良。CISS分型不仅有病因诊断，还有发病机制诊断。在病因诊断中将主动脉弓粥样硬化归类到大动脉粥样硬化，使其更加符合真正的病理改变。在病因诊断中提出了穿支动脉疾病，将动脉粥样硬化病变正式引入到穿支动脉的病因诊断中。将大动脉粥样硬化性发病机制区分为能够用现代影像技术识别的载体动脉（斑块或血栓）堵塞穿支、动脉到动脉栓塞、低灌注/栓子清除下降及混合型。上述改良不仅使卒中分型更加符合临床实践，也能通过分型加深对卒中病理生理机制的理解和二级预防的指导。

二、病因评估相关检查

对于缺血性卒中或TIA患者，推荐CT或MRI检查明确是否有梗死灶及其部位、大小与分布等特征，以协助评估病因。DWI有助于早期发现梗死病灶，以及进一步鉴别TIA 和轻度缺血性卒中。在症状持续时间小于24 h的临床诊断为TIA的患者中，约三分之一发现有DWI阳性病变^［138］。

颅内外血管的评估，尤其是对与梗死相关的载体动脉或近端动脉的评估，对明确缺血性卒中或TIA的病因和干预措施非常重要，检查手段包括MRA、CTA、TCD和颈部血管超声等。同DSA相比，MRA和CTA也均能可靠地识别颅内外动脉粥样硬化性狭窄，也有助于评估夹层、烟雾病、颈动脉蹼及其他血管病变。高分辨MRI可以进一步协助判定斑块内出血、夹层及血管炎等血管的管壁病变情况。严重颈动脉狭窄或不稳定斑块是造成大动脉粥样硬化性缺血性卒中或TIA的重要的可干预的危险因素，因此进行颈动脉狭窄及斑块的筛查是合理的。颈动脉狭窄及斑块的初筛首选无创性检查，如超声检查或CTA、MRA，而非DSA。颈动脉超声识别>70%动脉狭窄的敏感度为38.8%，特异度为91.6%，准确性为87.1%^［139］。荟萃分析发现，与DSA相比，MRA检测70%~99%颈内动脉狭窄的总体敏感度为91.2%，特异度为88.3%，而增强MRA的敏感度为94.6%，特异度为91.9%^［140］。采用70%作为颈动脉重度狭窄临界值时，CTA和DSA对识别重度狭窄具有较好的一致性^［141］。对于需要进行非药物干预的颈动脉狭窄患者，CTA是最具成本效益的检查策略。

心脏的节律与结构检查是评估心源性卒中病因的主要手段，也是进一步寻找隐源性卒中潜在病因的重要手段。

心电图筛查是诊断心律失常的常用方法。荟萃分析发现，急诊室心电图检查发现卒中合并心房颤动的患者比例为7.7%^［142］。对隐源性卒中患者，若有条件行更长时间的心脏节律监测有助于检出心房颤动等心律失常。1项对隐源性卒中患者进行植入型心电监测仪对比常规随访的RCT发现，植入型心电监测仪组6个月内有8.9%的患者检测到心房颤动，而对照组仅为1.4%（P<0.001）^［143］。1项针对 55 岁以上且在6个月内发生过隐源性卒中或 TIA 患者的研究发现：应用事件触发记录器进行监测，30 d内可发现16.1% 的患者有大于30 s的心房颤动事件出现；而应用常规检测（包括24 h动态心电监测），仅发现3.2%的患者有此类事件^［144］。在近期发生过卒中事件的60岁以上老年患者，反复多次及延长动态心电监测（例如：在基线、3个月及半年时均进行持续10 d的心电监测）可以较常规24 h动态心电监测显著增加心房颤动事件的检出率（分别为14%、5%，P=0.002）^［145］。

通过超声心动图、心脏CT与MRI检查评价心脏结构，有助于发现卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）、乳头状弹性纤维瘤、黏液瘤、心内膜炎和心脏附壁血栓等心脏疾病。经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）检测左心室血栓优于经食道超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE），但TEE在检测左心房血栓、主动脉粥样硬化、人工瓣膜异常、自体瓣膜异常、房间隔异常和心脏肿瘤方面则优于TTE。有研究结果显示，在筛查隐源性卒中的栓子来源时，以TEE检查结果为“金标准”，心脏CT检查具有中等敏感度（72%）和高特异度（95%）^［146］。而1项针对隐源性卒中连续行TEE和心脏MRI检查的单中心研究发现，心脏MRI降低了1%的隐源性卒中诊断比例^［147］。MRI可比常规TTE更敏感地发现左心室血栓，在1项包括210例急性ST段抬高型心肌梗死患者的研究中，MRI发现12.3%的患者存在左心室血栓，而TTE只发现6.2%的患者存在左心室血栓^［148］。

TCD在检测右向左分流心脏结构异常方面不差于TEE。与TEE（“金标准”）相比，TCD发现PFO的敏感度为96.1%，特异度为92.4%^［149］。对2项关于50岁以上患者TCD发泡试验的研究结果汇总分析发现，右向左分流与隐源性TIA或非致残性卒中相关（OR=2.35，95%CI 1.42~3.90）^［150］。

隐源性卒中患者还可进一步行其他卒中病因评估相关检查（如高凝状态、感染性心内膜炎与基因异常等）。这些特殊检查的阳性率也与患者的人口学特征、既往病史、体格检查、其他检查结果、疾病状态与治疗等相关，应根据以上信息尽可能选择有针对性的检查。例如，1项研究发现，对1531例缺血性卒中患者做超声心动图，发现有感染性心内膜炎的比例仅为1.7%，而对于其中发病初期C反应蛋白大于10 mg/L的患者，做超声心动图发现感染性心内膜炎的比例显著增加^［151］；在发病前24 h内使用可卡因会使年轻人群卒中的风险增加6倍以上^［152］，故可卡因和其他药物的毒物检测应在就诊时就进行；1项基于人群的研究结果显示，有7%的受试者检测到卒中相关的单基因异常^［153］。

血液检测有助于对卒中患者进行危险分层，帮助识别高复发风险的患者。已证实控制血脂与血糖可降低缺血性卒中的复发风险，故评估患者的血脂及血糖的相关指标有助于优化治疗。通过HbA1c测定，有11.5%的急性缺血性卒中患者新诊断2型糖尿病，有36.2%的患者新诊断糖尿病前期^［154］。在腔隙性梗死患者中，合并慢性肾脏疾病增加50%的卒中复发风险^［155］。检测凝血酶原时间（prothrombin time，PT）和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），以及蛋白C与蛋白S等易栓症相关指标，可协助筛查与急性卒中患者相关的各种凝血和出血障碍，但需要注意检测的时机和患者合并用药的情况。

二级预防治疗

一、非心源性缺血性卒中和TIA

（一）抗血小板药物治疗

对于非心源性缺血性卒中和TIA患者，抗血小板治疗能显著降低主要心血管不良事件发生的风险，包括非致命性卒中、非致死性心肌梗死和血管源性死亡^［156］。华法林-阿司匹林预防卒中复发研究（Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study，WARSS）结果显示，华法林［国际标准化比值（international normalized raito，INR）1.4~2.8］和阿司匹林（325 mg/d）在治疗非心源性卒中方面2组之间的疗效和安全性无明显差异（17.8% 比16%，HR=1.13，95%CI 0.92~1.38）^［157］。纳入了8项RCT的荟萃分析结果显示维生素K拮抗剂相比抗血小板治疗并没有进一步减少卒中复发，且显著增加了出血风险^［158］。目前，有多种抗血小板药物用于缺血性卒中/TIA二级预防：阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和双嘧达莫复方制剂、西洛他唑及新一代P2Y12抑制剂替格瑞洛^［159］。国际卒中试验（International Stroke Trial，IST）和中国急性卒中试验（Chinese Acute Stroke Trial，CAST）随机对照研究证实了早期使用阿司匹林较安慰剂能明显降低卒中复发^{［160, 161］}。欧洲/澳大利亚缺血性卒中预防试验（European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial，ESPRIT）和欧洲卒中预防研究2（Second European Stroke Prevention Study，ESPS2）结果均显示，联合使用阿司匹林-双嘧达莫在预防血管事件方面比单独使用阿司匹林略有效^{［162, 163］}。然而，PRoFESS试验结果显示非心源性卒中患者长期使用阿司匹林-双嘧达莫联合治疗与单用氯吡格雷在二级预防疗效方面无显著差异^［164］。氯吡格雷相比阿司匹林预防缺血事件高危患者（Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events，CAPRIE）试验结果显示，氯吡格雷较阿司匹林显著降低了所有人群包括缺血性卒中、心肌梗死和外周动脉疾病在内的联合血管事件风险，但是在卒中患者亚组，两种药物疗效相似^［165］。替格瑞洛相比阿司匹林治疗急性缺血性卒中或TIA患者及其结局（Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）研究比较了替格瑞洛和阿司匹林单药预防TIA和缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）联合血管事件的有效性和安全性，结果提示相比阿司匹林，替格瑞洛不能降低90 d联合血管事件风险^［166］。基于以上证据，单药抗血小板治疗中阿司匹林和氯吡格雷的证据充分，目前是广泛推荐的抗血小板药物。

西洛他唑相比阿司匹林预防缺血性卒中复发试验（Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention，CASISP）^［167］和西洛他唑卒中二级预防试验2（Cilostazol for Prevention of Secondary Stroke Ⅱ，CSPS2）^［168］结果表明，在亚洲缺血性卒中和TIA人群中，与阿司匹林相比，西洛他唑在预防血管事件发生方面不劣于阿司匹林，且不增加出血风险，但西洛他唑组较阿司匹林组停药率显著增加，应用西洛他唑后头痛、头晕和心动过速等不良反应较阿司匹林使用后更常见^［168］，在二级预防中的作用是否优于阿司匹林尚需要更大样本的Ⅲ期临床试验加以验证。

吲哚布芬通过可逆抑制环氧合酶-1，发挥抗血小板作用，此外还具有一定抗凝作用。1项TIA患者服用吲哚布芬（100 mg/次，2次/d）治疗的研究结果显示，经吲哚布芬治疗后1个月TIA的发生率明显降低（P<0.001）^［169］。1项纳入19项RCT共计5 304例患者的荟萃分析发现，吲哚布芬在预防卒中发生方面与阿司匹林、华法林相比差异无统计学意义。在出血、胃肠道反应及总药物不良事件发生率方面，吲哚布芬组低于阿司匹林组^［170］。对阿司匹林不能耐受的患者，可考虑使用吲哚布芬。目前正在进行的吲哚布芬对比阿司匹林治疗急性缺血性卒中研究将为吲哚布芬在缺血性卒中二级预防治疗提供循证医学证据^［171］。

对于联合抗血小板药物治疗在卒中二级预防的多个临床研究已发表。卒中和TIA快速评估预防早期复发试验（Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）^［172］将发病24 h内的TIA或轻型缺血性卒中患者，随机分为阿司匹林联合氯吡格雷组和阿司匹林单药组，比较两组90 d的卒中复发风险，结果显示早期双联抗血小板治疗有降低卒中复发绝对风险的趋势，同时未增加颅内出血风险。但该试验因病例入组过慢而停止，限于样本量过小，未能得出确定性结论。针对轻型卒中或高危TIA患者，阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板药物治疗证据主要来源于两个大型随机对照研究，氯吡格雷治疗急性非致残性缺血性脑血管病事件高危人群试验（Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）^［173］和新发TIA和小卒中血小板定向抑制试验（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）^［174］。尽管CHANCE和POINT试验纳入的都是急性期发病的小卒中（NIHSS评分≤3分）或高危TIA（ABCD2评分≥4分）患者，但是2项研究的试验设计不尽相同。CHANCE研究是在我国开展的多中心RCT，纳入的是发病在24 h内轻型缺血性卒中或高危TIA患者，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板药物治疗（氯吡格雷首日负荷剂量300 mg，随后75 mg/d，联合阿司匹林75 mg/d）应用21 d后改为单抗（氯吡格雷）治疗，其90 d卒中复发的风险降低32%，并且不额外增加出血的风险。而在POINT研究中，纳入的是发病12 h内轻型缺血性卒中或高危TIA患者，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗（氯吡格雷首剂负荷600 mg，2~90 d为75 mg/d，联合阿司匹林50~350 mg/d）持续90 d，其90 d新发联合缺血性血管事件风险降低达25%，但是增加了主要出血的风险（0.9%比0.4%，P=0.02）。POINT试验二次分析结果显示双抗治疗获益最佳时程为21 d^［175］，净获益显著超过了90 d持续双抗治疗效果。在CHANCE和POINT的联合分析中进一步证实阿司匹林和氯吡格雷联合治疗轻型卒中或高危TIA患者可以显著降低联合血管事件风险，且该临床净获益主要发生在治疗开始的21 d内^［176］。

尽管卒中早期氯吡格雷和阿司匹林联合使用可以显著降低卒中复发风险，但是由于氯吡格雷作为一前体药物，需要经过肝脏P450代谢，其中主要是经过肝酶CYP2C19代谢后才能发挥其抗血小板聚集作用。中国人群CYP2C19功能缺失等位基因发生率高达58%，CHANCE研究基因亚组分析结果显示携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者，双抗较单抗治疗并不能显著减少卒中复发，治疗分组与基因变异存在交互作用^［177］。由于CYP2C19功能缺失等位基因人群的存在，稀释了氯吡格雷在整体人群的疗效，这种现象在基因突变频率较高的亚洲人群中尤为明显。

新一代P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛是非前体药物，即不受代谢酶影响，人群抗血小板反应性一致，降低了基因抵抗的风险。同时该药物吸收后直接起效，在急性期治疗中能更早达到抗血小板疗效。Ⅱ期临床试验急性卒中或TIA患者血小板反应性（Platelet Reactivity in Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack，PRINCE）试验^［178］结果显示，携带有CYP2C19功能缺失等位基因的卒中或TIA患者，早期应用替格瑞洛联合阿司匹林较氯吡格雷联合阿司匹林减少了血小板高反应性。替格瑞洛和阿司匹林治疗急性卒中或TIA预防卒中和死亡（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated With Ticagrelor and Aspirin for Prevention of Stroke and Death，THALES）试验结果显示在轻中型卒中（NIHSS评分≤5分）或高危TIA（ABCD2评分≥6分或合并症状性颅内外动脉狭窄）患者中，替格瑞洛（首剂180 mg，此后90 mg 2次/d）和阿司匹林（首剂300~325 mg，此后75~100 mg/d）联合应用30 d较单用阿司匹林减少了卒中复发事件（5%比 6.3%，HR 0.79，95%CI 0.68~0.93），但是同时显著增加了严重出血风险（0.5% 比0.1%，P=0.001）^［179］。尽管如此，THALES研究事后分析结果仍显示轻中型卒中或高危TIA患者应用替格瑞洛联合阿司匹林治疗的临床净获益（包括缺血性卒中、脑出血、致死性出血和死亡）高于阿司匹林单药治疗的患者［5.6%比 6.6%，绝对风险降低（absolute risk reduction，ARR）=0.97%］，尤其在伴有同侧颅内外动脉粥样硬化狭窄（≥30%）的患者中，ARR高达 2.76%（95%CI 0.38%~5.13%）^［180］。随后1项荟萃分析汇总了FASTER、CHANCE、POINT、THALES 4项临床试验的研究结果，并证实无论是阿司匹林联合氯吡格雷还是阿司匹林联合替格瑞洛，双联抗血小板治疗在降低卒中复发方面效果优于阿司匹林单药治疗^［181］。值得注意的是，尽管上述大型临床试验入组标准略有差异（SOCRATES和THALES研究使用NIHSS评分≤5分作为入组标准，CHANCE和POINT研究使用NIHSS评分≤3分作为入组标准），但大型队列研究数据显示，符合上述两种入组标准的患者在真实世界中的人口学特点、临床特点、抗血小板治疗情况以及治疗结局没有明显差异^［182］。

CHANCE-2试验是全球脑血管病领域第一个基于药物基因组指导抗血小板药物的临床试验，旨在探索携带CYP2C19 功能缺失等位基因的轻型卒中或高危TIA患者，使用替格瑞洛替代氯吡格雷的双抗治疗能否降低90 d的卒中复发风险^［183］。该研究采用GMEX快速CYP2C19基因分型系统，利用口腔拭子采集标本，将基因型检测时间缩短为85 min，经CHANCE-2试验验证是临床实践和研究中切实可行的基因快检途径^［184］。该研究结果显示对于轻型卒中或高危TIA且携带有CYP2C19 功能缺失等位基因（*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3）的患者，替格瑞洛联合阿司匹林（替格瑞洛首日负荷剂量180 mg，此后90 mg 2次/d，联合阿司匹林75 mg/d，应用21 d后改为单药替格瑞洛）预防卒中复发的疗效优于氯吡格雷联合阿司匹林（同CHANCE双抗用药方案），90 d内卒中复发风险相对降低23%；两组之间的严重出血风险类似，但是替格瑞洛联合阿司匹林增加了任何出血的风险（HR=2.18，95%CI 1.66~2.85）。CHANCE-2研究的发表具有里程碑意义，由于约60%的亚洲人携带上述基因失活位点，因此该结果对于亚洲人群基于药物基因组学的精准卒中二级预防治疗具有重要价值。

氯吡格雷用于近期TIA/缺血性卒中高危患者抗栓治疗（Management of Atherothrombosis with Clopidogd in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke，MATCH）试验^［185］和SPS3^［186］试验结果均显示与长期使用单抗相比，长期使用双抗并不能减少卒中复发，且显著增加了出血风险。

缺血性卒中后三联抗血小板治疗阿司匹林+氯吡格雷+双嘧达莫与标准抗血小板治疗的对比试验（Triple Antiplatelets for Reducing Dependency after Ischaemic Stroke，TARDIS）结果显示三联抗血小板与标准抗血小板相比，并不能进一步减少90 d卒中复发，但显著增加了严重出血的风险^［187］。

（二）合并有颅内、外动脉狭窄的缺血性卒中和TIA患者抗血小板药物治疗

合并有颅外、颅内动脉粥样硬化性狭窄（extracranial/intracranial atherosclerotic stenosis，ECAS/ICAS）是引起卒中复发的独立危险因素。中国缺血性卒中患者颅内动脉狭窄发生率显著高于西方人群。狭窄的严重程度是卒中复发强有力的预测因子，在合并严重颅内动脉狭窄的患者中，1年内卒中复发的风险高达18%^［188］。

在WASID试验中，华法林（目标INR 2~3）与阿司匹林（650 mg，2次/d）相比，大出血和各种原因导致死亡的风险更高，没有降低更多的主要终点事件（平均随访1.8年，两组复合血管事件均为22%）和动脉狭窄流域缺血性卒中事件（2年发生率：阿司匹林为15%，华法林为13%）^［189］。氯吡格雷联合阿司匹林相比阿司匹林单药治疗减少急性症状性脑动脉或颈动脉狭窄患者栓塞（Clopidogrel Plus Aspirin Versus Aspirin Alone for Reducing Embolization in Patients With Acute Symptomatic Cerebral or Carotid Artery Stenosis，CLAIR）试验和氯吡格雷和阿司匹林治疗减少症状性颈动脉狭窄栓子（Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis，CARESS）试验结果^{［190, 191］}均提示，对于伴有颅内、外大动脉狭窄的TIA或轻型缺血性卒中患者给予短期内氯吡格雷联合阿司匹林治疗较阿司匹林单药治疗可显著减少微栓子监测信号，但未增加出血风险。

SAMMPRIS试验^{［192, 193］}针对伴有症状性颅内动脉狭窄的TIA和缺血性卒中患者给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗持续90 d，30 d卒中或死亡发生率为5.8%，1年时为12.2%，2年时为10.1%，3年时为14.9%，低于以往的WASID研究^［189］中的发生率（在30 d和1年时卒中或死亡的发生率分别为10.7%和25%）。CHANCE试验亚组分析结果显示，对于合并有颅内动脉狭窄的缺血性卒中或TIA患者，接受21 d的氯吡格雷与阿司匹林联合治疗，与单药抗血小板治疗相比，可降低90 d卒中复发风险（11.3%比13.6%），但差异无统计学意义^［194］。THALES研究亚组分析结果也推荐对伴有病变同侧ICAS的患者采用替格瑞洛与阿司匹林联合治疗^［195］；在此预设亚组分析中，病变同侧伴有颅内动脉狭窄 ≥30%的卒中或高危TIA患者在发病24 h内接受替格瑞洛（每日2次，1次90 mg）联合阿司匹林（每日1次，每次100 mg）治疗较阿司匹林单药治疗，能显著减少30 d内卒中复发或死亡风险（9.9%比15.2%，P=0.016），且不增加出血风险；在不伴有病变同侧狭窄的患者中，替格瑞洛联合阿司匹林治疗30 d较阿司匹林单药治疗并不显著降低卒中或死亡风险（4.8%比5.4%，P=0.23），且会增加严重出血风险（P=0.001）。在西洛他唑联合其他抗血小板药治疗症状性颅内动脉狭窄的小样本随机对照研究中，西洛他唑治疗症状性颅内动脉狭窄试验1（Trial of Cilostazol in Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis，TOSS-1）和TOSS-2试验结果显示，西洛他唑（200 mg/d）联合阿司匹林较阿司匹林单药或阿司匹林联合氯吡格雷治疗具有相同的安全性，但是疗效无明显差异^{［196, 197］}。西洛他唑用于抗血小板联合治疗预防卒中复发研究（Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination，CSPS.com）结果表明，对于伴有颅内或颅外中重度狭窄或两个以上血管危险因素（年龄≥65岁，高血压，糖尿病，慢性肾脏疾病，外周动脉病，既往有缺血性卒中病史、缺血性心脏病病史，现在吸烟史）的非急性期卒中患者，西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷较单用阿司匹林或者氯吡格雷能够减少卒中复发，且不增加任何出血的风险^［198］。但是该研究作为开放性试验，存在一定的选择偏倚；此外，患者的双抗时长并不确定，且一半的患者在半年内放弃了双抗治疗，同时因为病例入组缓慢而提前终止。因此，该试验的设计存在一定缺陷，尚需更为严谨的研究设计和方案证实西洛他唑联合抗血小板治疗在高危缺血性卒中患者的二级预防作用。在CSPS.com研究的亚组分析中，西洛他唑联合氯吡格雷较氯吡格雷单药显著降低了随访期间缺血性卒中复发风险，且不额外增加严重出血风险；但是西洛他唑联合阿司匹林与阿司匹林单药相比，联合抗血小板与单抗的有效性和安全性均相当^［199］。由于CSPS.com研究本身的设计缺陷，因此作为亚组分析的结果我们仍需谨慎对待。

针对伴有主动脉动脉粥样硬化斑块的TIA或缺血性卒中动脉栓塞患者，主动脉弓相关脑血管事件风险试验（Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial，ARCH）^［200］比较了阿司匹林联合氯吡格雷治疗和华法林单药治疗对联合血管事件（脑梗死、心肌梗死、血管性死亡及颅内出血）的预防作用，结果显示两组联合血管事件发生率差异无统计学意义。

二、心源性栓塞

（一）心房颤动

心房颤动是心源性栓塞最常见的危险因素。既往研究结果显示华法林可有效地降低合并心房颤动的卒中或TIA患者卒中复发、心肌梗死、血管性死亡及系统性栓塞风险^［201］。而对于存在抗凝禁忌的心房颤动患者，服用阿司匹林尽管疗效相对较弱，但较安慰剂仍显示了一定的疗效^［202］。氯吡格雷联合厄贝沙坦预防心房颤动患者血管事件的先期试验（Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events，ACTIVE-W）研究比较了华法林（INR 2.0~3.0）及氯吡格雷（75 mg/d）联合阿司匹林（75~100 mg/d）对合并至少1项卒中危险因素心房颤动患者的疗效，发现对于预防血管事件，抗凝治疗与氯吡格雷联合阿司匹林相比，具有显著优势^［203］。ACTIVE-A研究证实了对不适宜使用华法林的心房颤动患者，氯吡格雷联合阿司匹林可减少主要血管事件风险，但增加了大出血风险^［204］，事后分析结果显示双抗比单抗的净效益并不显著^［205］。

近年来多项国际多中心的RCT，包括长期抗凝治疗随机评估研究（The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）、评估口服的Ⅹa因子抑制剂利伐沙班每日1次与维生素K拮抗剂相比对于预防心房颤动患者卒中及栓塞事件的临床研究（Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Ⅹa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation，ROCKET AF）、阿哌沙班用于减少心房颤动患者卒中及其他血栓栓塞事件研究（Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation，ARISTOTLE）以及评估Ⅹa因子抑制剂对于心房颤动患者抗凝治疗有效性研究——心肌梗死溶栓研究（Effective aNticoaGulation with factor ⅩA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study，ENGAGE AF-TIMI），都证实了新型口服抗凝药物（达比加群/利伐沙班/阿哌沙班及依度沙班）对于预防非瓣膜性心房颤动患者卒中及栓塞事件的有效性及安全性^{［206, 207, 208, 209］}。新型口服抗凝药物为心房颤动患者血栓栓塞并发症的预防提供了新的选择，荟萃分析结果显示其可降低19%总体卒中及系统性栓塞风险，减少51%出血性卒中风险及10%总病死率^［210］，且无需调整剂量及频繁监测INR值，有助于临床工作中广泛使用。值得注意的是，鉴于上述新型口服抗凝药物临床试验均排除了严重肾功能损伤的患者，因此对于此类患者新型口服抗凝药物的有效性及安全性尚不明确。近期1项回顾性队列研究探索了阿哌沙班用于依赖透析的终末期肾病患者的安全性及有效性，结果显示与华法林相比，阿哌沙班降低了大出血风险；与低剂量（2.5 mg，2次/d）阿哌沙班及华法林相比，标准剂量的阿哌沙班（5 mg，2次/d）降低了栓塞及死亡风险^［211］。此外，既往研究结果显示亚临床房性心动过速的患者其缺血性卒中及系统性栓塞的风险仍升高^［212］，因此对无论哪种类型（阵发性/持续性/永久性）的心房颤动患者均应给予抗凝治疗。

真实国际卒中试验档案（Virtual International Stroke Trials Archive，VISTA）数据库针对1 644 例合并心房颤动的缺血性卒中患者进行了分析，结果显示卒中复发和症状性颅内出血的相对风险在发病后2 d内最高，但随着时间推移而逐渐趋于稳定，但此研究未纳入新型口服抗凝药物^［213］。合并心房颤动的急性缺血性卒中患者早期复发及脑出血研究（Early Recurrence and Cerebral Bleeding in Patients With Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation，RAF）发现发病后4~14 d启动抗凝治疗与卒中、TIA、症状性系统性栓塞、症状性颅内出血与颅外大出血事件减少相关（HR=0.53，95%CI 0.30~0.93），但该研究入组患者中仅有12%使用了新型口服抗凝药物^［214］。2013年欧洲心脏节律协会指南建议，抗凝时机依据病灶大小及严重程度划分：TIA后1 d启动抗凝；非致残性小面积梗死，3 d后启动抗凝；中等面积梗死在6 d后启动；大面积梗死则需2周甚至3周后开始使用^［215］。英国卒中指南推荐对于致残性缺血性卒中抗凝治疗应推迟至发病14 d后，而对于非致残性卒中可由医生依据患者个体化情况确定^［216］。综上，对伴有心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择启动抗凝治疗的时机^［217］。目前数项针对卒中后新型口服抗凝药物启动时间的临床试验（TIMING，OPTIMAS，ELAN，START：NCT02961348，NCT03759938，NCT03148457，NCT03021928）正在进行中，期待研究结果为临床诊疗提供有价值的循证证据。

在针对心房颤动非药物干预的2项RCT中，对具有卒中发病风险的非瓣膜性心房颤动患者，利用Watchman封堵器进行经皮左心耳（left auricular appendage，LAA）封堵术治疗，并与华法林治疗比较，分别随访了1.5年（PREVAIL研究）^［218］和3.8年（PROTECT AF研究）^［219］的结果显示：（1）PREVAIL研究在主要疗效终点（卒中，系统性栓塞及心血管或其他死亡的复合终点）方面，未达到预设的非劣效性标准；在次要终点（随机分组7 d后卒中或系统性栓塞）方面，达到非劣效性，LAA封堵组早期安全事件发生率为2.2%，亦达到预定的安全性目标。（2）PROTECT AF研究中LAA封堵组和华法林组主要事件发生率分别为8.4%及13.9%（RR=0.60，95%CI 0.41~1.05），达到非劣效和优效性的预设标准。LAA封堵组的心血管疾病病死率（3.7%）显著低于华法林组（9.0%），其全因病死率（12.3%）亦显著低于华法林组（18.0%）。

（二）其他心源性栓塞

1. 急性心肌梗死相关的左心室血栓形成：

急性心肌梗死患者，尤其是前壁心肌梗死使心肌收缩力减弱，在心尖部容易出现血液淤滞，继而形成血栓。1项回顾性研究发现亚裔人群中，急性心肌梗死后左心室血栓患者的卒中发生率为11.8%^［220］，主要发生在左心室血栓形成的第1个月，随着时间的推移，血栓发生机化，出现血栓栓塞的风险降低。1项关于前壁心肌梗死后附壁血栓研究的荟萃分析结果提示，口服华法林可相对降低86%的卒中风险，溶解68%的左心室血栓^［221］。

2.心脏瓣膜病：

心脏瓣膜病（二尖瓣狭窄、反流与脱垂、二尖瓣环钙化、主动脉瓣病变及生物或机械心脏瓣膜）也能增加心源性栓塞导致的脑血管病事件。心脏病瓣膜病的抗栓治疗可有助于减少血栓形成，但需要评估其可能增加的出血风险^{［222, 223］}。荟萃分析结果显示接受机械瓣膜植入的患者在抗凝的基础上加用抗血小板药物可进一步减少系统性栓塞及死亡风险^［224］。心脏瓣膜病导致的心源性栓塞型缺血性卒中患者应尽早在心血管病科和神经科多学科诊治。

3.心脏肿瘤：

原发性心脏肿瘤罕见，尸检报告提示其发病率约为0.02%，最常见的原发性心脏肿瘤类型是黏液瘤和纤维弹力瘤^［225］。心脏肿瘤可以导致卒中的风险增加，位于左心系统心脏肿瘤可以引起栓塞性卒中。目前1项单中心研究结果显示，心脏肿瘤的患者总体栓塞发生率为25%^［226］。目前还没有关于合并心脏肿瘤的缺血性卒中或TIA患者治疗的RCT。在1项单中心研究中，手术切除乳头状纤维弹力瘤可以降低发生卒中的风险^［227］。

三、症状性大动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA 的非药物治疗

（一）颈动脉颅外段狭窄

目前，颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）和颈动脉支架置入术（carotid artery stenting，CAS）是症状性颈动脉狭窄除药物治疗外的主要治疗手段。

北美症状性颈动脉内膜切除术研究（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）^［228］、欧洲颈动脉手术试验（European Carotid Surgery Trial，ECST）^［229］以及退伍军人合作研究项目（Veterans Affairs Cooperative Study Program）^［230］3项研究结果显示，对重度颈动脉狭窄（狭窄率70%~99%）患者，CEA联合药物治疗在预防致残性卒中复发或死亡风险方面优于单纯药物治疗，而对中度颈动脉狭窄（狭窄率50%~69%）患者，可权衡手术利弊后考虑施行CEA；对于轻度颈动脉狭窄（狭窄率<50%）的患者，手术风险大于获益。长期随访结果同样显示CEA对于症状性颈动脉狭窄的优势。NASCET研究5年随访结果显示对于重度狭窄患者，CEA组靶血管供血区卒中发生率为13%，明显低于药物治疗组的28%；对中度狭窄患者，5年随访结果也显示出相同的结果，CEA组靶血管供血区卒中发生率为15.7%，明显低于药物治疗组的22.2%（P=0.045）^［231］。ECST研究3年随访结果显示对于症状性颈动脉狭窄患者，CEA组卒中或死亡发生率明显低于药物治疗组（12%比22%）^［232］。而对于颈内动脉颅外段次全闭塞（>99%）或闭塞的患者，上述3项研究结果的荟萃分析结果显示，CEA远期疗效不佳^［233］。

CAS是治疗颈动脉颅外段狭窄的另一种重要治疗方法。在颈动脉狭窄卒中二级预防研究中，将CAS与CEA进行了多项对比研究，目前以颈动脉血管重建动脉内膜剥脱术与支架术对比研究（Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial，CREST）为代表的几项大型研究结果证实，围术期30 d内任何卒中和术后同侧卒中发生率CAS组（5.5%）稍高于CEA组（3.2%），但CEA组心肌梗死的发生率（2.3%）高于CAS组（1.0%），但两者差异均无统计学意义，中长期的随访结果显示两组的卒中发生率也无明显差异^{［234, 235, 236, 237, 238］}。然而近期在综合了4项RCT试验的颈动脉支架试验协作研究（Carotid Stenting Triallists Collaboration）发现，在70岁以上的患者中，CEA在减少围手术期卒中风险方面显著优于CAS^［239］。因此，在选择手术方案时应考虑患者的年龄。在内膜剥脱术高风险患者行远端保护的颈动脉支架成形术（Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy，SAPPHIRE）试验中，证实对行CEA具有较高解剖或生理风险的患者进行CAS手术在减少术后30 d内卒中发生率及围手术期并发症发生率方面是可行的^［234］。CEA和CAS关系不是相互排斥，而是相互补充。

在治疗时机方面，颈动脉颅外段狭窄患者卒中复发多发生于首次缺血事件后2周内。对NASCET及ECST研究结果的进一步分析发现，对急性轻型卒中或TIA患者发病后2周内早期施行CEA能够显著降低发病30 d内的卒中风险及病死率^［240］，因此，如无手术禁忌，应尽早施行CEA。但目前对于紧急CEA的安全性尚无定论，大多数研究结果表明对经选择的进展性卒中或TIA患者行紧急CEA手术的风险在可接受范围内，可减少卒中复发^{［241, 242］}。

此外，手术技术水平是围手术期卒中事件发生的重要因素，现有的大样本研究报道围术期死亡和卒中复发率约为6%^［243］。考虑到麻醉及围术期管理水平的提高，建议由围手术期死亡和卒中复发风险<6%的医疗中心及术者开展CEA^［244］。

在颈动脉闭塞手术研究（Carotid Occlusion Surgery Study，COSS）中，30 d内卒中和死亡及 2 年内同侧卒中的联合终点事件在搭桥手术组和药物治疗组分别为21.0% 和 22.7%，两组差异无统计学意义，不支持对近期有颈动脉闭塞症状的患者进行颅内外血管搭桥手术^［245］。

（二）颅外椎动脉狭窄

颅外椎动脉狭窄引起的缺血性卒中占后循环卒中的10%，血运重建主要包括外科手术和经皮腔内介入治疗^［246］，目前缺乏比较两种方法的RCT。随着血管内治疗技术的蓬勃发展，手术治疗现在已被血管内治疗所取代，颅外椎动脉狭窄的介入治疗主要包括球囊成形和支架置入术，支架置入术较单纯球囊成形术能减少血管夹层和急性闭塞的发生率。1项包含 27 项颅外椎动脉狭窄干预的荟萃分析结果提示，993 例患者行血管内治疗，术后 30 d内卒中发生率为1.1%，TIA发生率为0.8%^［247］。另外1项颅外椎动脉狭窄血管内治疗的荟萃分析，共纳入42项相关研究，1 099例颅外椎动脉狭窄患者中 84例接受球囊成形治疗，1015例接受支架治疗，血管内治疗的围手术期TIA 和卒中发生率分别为 1.5% 和 0.5%，30 d卒中和死亡联合终点发生率为 1.1%，病死率为 0.5%^［231］。椎动脉支架术试验（Vertebral Artery Stenting Trial，VAST）^［248］和椎动脉缺血支架术试验（Vertebral Artery Ischaemia Stenting Trial，VIST）^［249］结果均未显示支架置入术优于最佳药物治疗；对于纳入两个研究的联合分析也未显示支架置入术的获益^［250］。目前仍然没有相关RCT证实血管内治疗优于规范的药物治疗。

（三）锁骨下动脉狭窄和头臂干狭窄

动脉粥样硬化多累及锁骨下动脉和头臂干，狭窄时可引起患侧上肢缺血或锁骨下动脉盗血综合征等。头臂干狭窄严重时除上述症状外，还可引起右侧颈动脉系统缺血表现。有症状的患者可考虑血管内治疗或外科手术进行血运重建。血管内治疗包括球囊成形术、支架置入术、旋切/旋磨术等。球囊成形联合支架置入是最常见的血管内治疗方式，术后再狭窄率低于单纯球囊成形术。外科手术策略包括：颈-锁骨下动脉搭桥术、腋-腋动脉搭桥术、颈-腋动脉搭桥术等，其中颈-锁骨下动脉搭桥术最常见。外科手术的不同术式远期再通率有差异，术后10年再通率达88%~95%^{［251, 252, 253］}。虽然外科手术较血管内治疗远期再通率（78.1%~84.5%）相对较高^{［252, 253, 254］}，但外科手术治疗创伤大且需要全身麻醉，目前多用于手术中低危、血管内治疗失败的患者^{［251，255］}。但目前缺乏RCT对上述血管内治疗或外科手术血运重建方法进行比较。

（四）颅内动脉狭窄

颅内动脉粥样硬化是最常见的卒中病因之一，且与高卒中复发风险相关。责任血管狭窄≥70%的患者1年内卒中复发风险高达18%^［188］。尤其低灌注与侧支循环代偿不良的患者，即使给予最佳内科治疗，其卒中复发的风险仍然很高。目前临床与研究的热点聚焦于如何识别高危的ICAS患者以及降低卒中复发的科学方法。

针对颅内动脉重度狭窄（70%~99%）且近期发生卒中或TIA的患者，3项RCT比较了血管内成形与最佳内科治疗对患者临床结局的影响。SAMMPRIS试验（n=451）使用的是Wingspan支架系统^［193］，球囊扩张式支架治疗缺血性卒中研究（Vitesse Intracranial Stent Study for Ischemic Stroke Therapy，VISSIT；n=112）使用的是Pharos支架系统^［256］，另外1项在中国开展的单中心RCT试验（n=70）使用Wingspan或者Coroflex支架系统^［257］。3项RCT的药物治疗方法相似，包括阿司匹林联合氯吡格雷抗栓90 d，后调整为阿司匹林单抗，同时积极控制危险因素。3项试验结果均显示血管内治疗组30 d的脑血管事件发生率及病死率高于内科治疗组^{［193，256, 257］}。SAMMPRIS试验的析因分析虽未能找到可从血管内治疗中获益的亚组，但是为未来进行的ICAS血管内治疗研究识别出了一些潜在的高危特征的患者，例如伴有脑小血管病、靶血管供血区陈旧性梗死灶与认知功能障碍等因素，血管内治疗风险较高^［258］。另外2项比较后循环颅内、外狭窄血管内治疗和内科药物治疗对患者临床结局影响的RCT（VAST和VIST）也未能得出ICAS患者血管内治疗可获益的结论^{［248, 249］}。

为了筛选潜在的适宜血管内治疗的颅内动脉狭窄患者，美国FDA针对Wingspan支架治疗症状性颅内动脉狭窄患者的安全性开展了其上市后监察试验——WEAVE试验（Wingspan Stent System Post Market Surveillance）^［259］，结果围手术期并发症远低于预期（2.6%比 4%），表明对于经验丰富的医师合理把握患者适应证能够降低Winspan支架的相关并发症，相较于药物治疗同样安全。2021年公布该监察试验术后1年的血管事件和神经功能结果——WOVEN试验（Winspan One-year Vascular Imaging Events，and Neurologic Outcomes）结果显示，Winspan支架术后1年卒中和病死率低于SAMMPRIS试验中的积极药物治疗组（8.5% 比 12.2%）^［260］。

2022年1项比较颅内药物洗脱支架和金属裸支架治疗颅内动脉狭窄安全性和有效性的前瞻性、多中心、随机对照优效性研究结果显示，术后30 d内两组卒中或死亡发生率差异无统计学意义［10（7.6%）比7（5.3%），P=0.46］，术后31 d至1年内缺血性卒中发生率药物支架组明显低于金属裸支架组［1（0.8%）比32（6.9%），P=0.03］，1年内支架内再狭窄发生率药物洗脱支架组显著低于金属裸支架组［10（9.5%）比32（30.2%），P<0.01］^［261］。该研究为颅内动脉狭窄血管内治疗的支架选择提供了新的证据，也需要进一步的研究证实。

目前尚没有比较症状性中度颅内动脉狭窄（50%~69%）患者接受血管内治疗与内科药物治疗对临床结局影响的RCT。中度颅内动脉狭窄患者标准内科药物治疗发生卒中的风险较低，且围手术期风险并不随狭窄程度而变化。由于针对重度狭窄患者RCT尚未证实血管内治疗的显著获益，因此对于中度患者也暂不支持血管内治疗。

1项多中心RCT纳入1377例近期轻型卒中或TIA患者，比较颅内外动脉搭桥术和药物治疗对狭窄率≥70%的大脑中动脉（n=109）或颈内动脉（n=149）患者临床结局的影响，平均随访55.8个月，结果显示与药物治疗组相比，颅内外动脉搭桥术组患者致命和非致命性卒中发生的比例更高且更早^［262］。

四、其他病因

（一）卵圆孔未闭

约1/4的成年人存在PFO，与中青年人的隐源性卒中密切相关^［159］。2013年发表了比较PFO封堵与抗血小板或抗凝药物治疗预防缺血性卒中复发疗效的3项RCT：卒中或TIA患者封堵PFO预防反常栓塞试验（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence，CLOSURE Ⅰ）^［263］、PFO与隐源性栓塞试验（Patent Foramen Ovale and Cryptogenic Embolism，PC）^［264］和PFO封堵或药物治疗预防卒中复发试验（Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy After Stroke，RESPECT）^［265］。其中CLOSURE Ⅰ与PC试验结果并未显示PFO封堵获益优于药物治疗，但RESPECT试验的亚组分析结果显示，PFO伴有房间隔瘤（HR=0.19，95%CI 0.04~0.87，P=0.02）或大量右向左分流者（HR=0.18，95%CI 0.04~0.81，P=0.01），PFO封堵的获益明显。2017年发表的PFO封堵或抗凝治疗或抗血小板治疗预防卒中复发试验（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence，CLOSE；HR=0.03，95%CI 0~0.26，P<0.001）^［266］、卒中患者GORE封堵PFO预防卒中复发试验（GORE Septal Occluder Device for Patent Foramen Ovale Closure in Stroke Patients，Gore REDUCE；HR=0.23，95%CI 0.09~0.62，P=0.002）^［267］和RESPECT的远期随访（中位数5.9年）结果（HR=0.55，95%CI 0.31~0.99，P=0.046）^［268］，均显示了在预防卒中复发方面，PFO封堵的临床获益显著优于药物治疗。

2018年公布的伴高危PFO的隐源性卒中患者封堵治疗对比药物治疗试验（Device Closure Versus Medical Therapy for Cryptogenic Stroke Patients With High-Risk Patent Foramen Ovale，DEFENSE-PFO）也进一步证实，对于具有高危解剖特征的PFO，包括房间隔瘤或大量右向左分流，PFO封堵优于单纯抗血小板药物治疗（0比12.9%，P=0.013）^［269］。荟萃分析结果表明，经导管封堵131例PFO患者可在1年内预防1例缺血性卒中复发；经导管封堵13例PFO可在10年内预防1例缺血性卒中复发，年轻患者获益更多^［270］。学者提出了PFO相关卒中（PFO-associated stroke）的概念，对于年龄在18~60岁的非腔隙性缺血性卒中、没有其他明确的卒中病因、同时合并高危解剖特征的PFO（房间隔瘤或大量右向左分流）患者，经导管封堵PFO是合理的^{［159，266, 267, 268, 269］}。在年龄≤60岁的患者，PFO封堵的围术期并发症（包括心房颤动）的发生率约为4.9%。对于年龄>60岁的患者，PFO封堵是否获益的RCT数据极为有限^［268］，并且随着年龄的增长，PFO封堵的围术期并发症发生率也越高（10.9%）。

此外，在降低卒中复发方面，对于PFO伴有病因不明的非腔隙性缺血性卒中患者，抗凝治疗（华法林及新型口服抗凝药）和抗血小板治疗（阿司匹林）同等有效（HR=0.73，95%CI 0.45~1.17）^［271］。对于PFO伴有深静脉血栓或肺栓塞的非腔隙性缺血性卒中患者，抗凝治疗优于抗血小板治疗。如存在抗凝禁忌，可以考虑放置下腔静脉滤器^［223］。

（二）动脉夹层

自发性颈内动脉夹层的年发病率为（2.5~3.0）/10万，自发性椎动脉夹层的年发病率为（1.0~1.5）/10万^［272］。颅外颈动脉或椎动脉夹层可能由于外伤引起或无诱因自发形成，约占缺血性卒中病因构成的1%~2%^［272］。约15%的青年卒中是由颈动脉夹层引起。血管外膜夹层多导致动脉瘤样改变，内膜夹层多导致血管狭窄。颅外动脉夹层造成缺血性卒中最常见的机制是腔内血栓形成导致的动脉到动脉栓塞。基于这一机制，使用抗栓药物来预防卒中事件是合理的。颈动脉夹层卒中研究（Cervical Artery Dissection in Stroke Study，CADISS）纳入了250例发病7 d内的症状性颈动脉或椎动脉夹层患者，随机给予抗血小板或抗凝治疗3个月，结果显示经过两种抗栓治疗，两组患者主要终点事件（3个月的同侧卒中复发或死亡）的发生率（2%比1%，OR=0.34，95%CI 0.006~4.23，P=0.63）差异无统计学意义^［273］。该研究继续完成1年随访，抗血小板治疗组与抗凝治疗组同侧卒中或死亡的发生率分别为3.2%和1.6%（OR=0.56，95%CI 0.10~3.21），差异亦无统计学意义^［274］。

另外1项采用非劣效设计的小样本随机对照研究，颈动脉夹层抗栓治疗与生物标志物试验（Biomarkers and antithrombotic TREATment in Cervical Artery Dissection trial，TREAT-CAD）结果显示对于症状性颈部夹层的患者，阿司匹林单药治疗3个月（300 mg/d）没有非劣于华法林（23.1% 比14.6%，P=0.55）^［275］。CADISS和TREAT-CAD研究试验设计和纳入标准相似，但CADISS试验中抗血小板治疗组有43.7%的患者接受了阿司匹林和氯吡格雷或者阿司匹林和双嘧达莫的双联抗血小板治疗，TREAT-CAD研究中入组患者全部接受阿司匹林单药治疗，而动脉夹层双联抗血小板与单药治疗的疗效差异有待进一步研究^［276］。若抗栓治疗仍出现卒中事件，血管内治疗可作为另一治疗方案。尽管大多数夹层有自愈倾向，但仍有一部分患者会出现疾病进展和并发症包括假性动脉瘤形成等。

与颅外段颈动脉或椎动脉夹层相比，颅内动脉有相对好的内弹力膜，但中层弹力纤维缺乏、无外弹力层、外膜组织少，因此颅内动脉夹层可能伴发蛛网膜下腔出血^［277］。1项单中心、小样本的回顾性研究结果显示，未合并蛛网膜下腔出血的颅内动脉夹层的患者抗凝治疗似乎是安全的^［278］。但是考虑到颅内动脉夹层的蛛网膜下腔出血风险，以及阿司匹林抗血小板治疗出血风险低于抗凝治疗，因此对颅内动脉夹层患者给予阿司匹林似乎更为安全合理。如果阿司匹林治疗后卒中复发，可以考虑双联抗血小板或抗凝治疗^{［279, 280］}。然而，关于颅内动脉夹层患者抗栓治疗缺乏高质量RCT，因此临床治疗应谨慎选择，注意监测出血风险。

（三）肌纤维发育不良（fibromuscular dysplasia，FMD）

FMD最常累及肾动脉、颈动脉颅外段和椎动脉，可导致动脉狭窄、迂曲、形成动脉瘤或夹层，目前认为脑动脉与肾动脉FMD发病率相当^［281］，约80%~90%为女性^{［282, 283］}。脑血管FMD多无症状，TIA或缺血性卒中多发生在形成动脉夹层时^［284］。在美国注册研究中约有9.8%的患者发生缺血性卒中，13.4%的患者发生TIA^［285］。FMD的最佳药物治疗和介入治疗尚不明确，使用抗血小板治疗作为二级预防的推荐建议是基于目前的临床实践和专家意见^{［281，286］}，他汀类药物不作为常规使用^［287］。对无症状FMD患者不推荐血管内治疗，在使用最佳药物治疗后仍出现卒中复发的患者可考虑血管内治疗^{［288, 289］}。FMD继发动脉夹层和颅内动脉瘤的处理与一般人群一致^［281］。

（四）烟雾病

烟雾病发病年龄呈双峰型分布，在儿童期（5岁左右，多为缺血型）和成年期（40岁左右，出血型和缺血型）达到高峰。传统认为女性发病率高于男性，然而近年来随着血管成像等神经影像技术的广泛应用，新诊断烟雾病的患者有所增加，男性烟雾病的患病率与女性持平或略高于女性，约10%的患者有家族史。登记研究结果显示，在首次发作中，TIA占44%，缺血性卒中占17%，出血性卒中占19%^［290］。青少年患者以缺血型表现多见，出血型所占比例随年龄增长而增高。

烟雾病患者发生缺血性卒中或TIA时，可考虑颅内外血管搭桥手术治疗。多项研究结果显示，直接或间接血管搭桥手术可以减少卒中的复发风险，提高生活能力，改善长期预后^{［291, 292, 293, 294］}。关于最佳手术选择是颞浅动脉到大脑中动脉直接搭桥，还是间接搭桥，如颞浅动脉硬脑膜贴敷术或脑颞肌贴敷术，存在争议。对220例成人缺血性烟雾病患者搭桥分析结果表明，直接搭桥手术在预防卒中复发方面优于间接旁路术。另有1项荟萃分析和1项回顾性多中心系列研究报告称，直接和间接搭桥手术之间没有差异，对不能接受手术治疗的缺血型烟雾病患者，建议口服抗血小板治疗^{［295, 296］}。

（五）颈动脉蹼（carotid web）

颈动脉蹼被认为是FMD的一种变异形式，从颈动脉后壁突出，并延伸至动脉腔内的薄膜样片状物，后来的研究发现也可见于颈动脉前壁、侧壁，且这种璞结构可发生在颈动脉以外的血管，如椎动脉、锁骨下动脉。有研究结果提示，颈动脉蹼可能为不明原因卒中的危险因素之一。颈动脉蹼相关卒中或TIA的复发率较高，在24%~56%^{［297, 298, 299, 300, 301］}。1项包含158例颈动脉璞患者的荟萃分析结果表明，56%应用药物治疗的患者出现卒中再发，最终72%患者采用血管成形治疗（颈动脉支架或颈动脉内膜剥脱），这些患者未再出现卒中再发^［301］。1项包含24例由颈动脉蹼引起卒中/TIA的前瞻性研究，有7例出现卒中复发（包括2例双联抗血小板治疗，3例单药抗血小板治疗，1例溶栓治疗24 h内，1例未抗栓治疗），而16例支架治疗的患者，未出现卒中复发^［298］。

（六）血管炎

卒中人群中血管炎病因占比很低。1项单中心青年卒中病因分析研究指出，青年卒中病因中，血管炎约占2%^［302］。在老年人群中，因动脉粥样硬化危险因素增加，血管炎所占比例更小。该病根据受累动脉的大小分为小血管炎、中血管炎、大血管炎等，根据病因分为自身免疫性、感染性和肿瘤性血管炎^［159］。

高分辨核磁黑血序列可以检测颅内血管壁结构，即颅内血管壁磁共振成像（vessel wall MRI，VW-MRI）技术可用于血管炎的诊断及疗效监测。在早期活动性颅内血管炎患者中，VW-MRI可见血管壁环形增厚及壁内强化。该检查对巨细胞动脉炎、原发性中枢神经系统血管炎、水痘带状疱疹血管炎等累及颅内近端大血管的血管炎诊断敏感度较高，但对于系统性红斑狼疮、白塞病等中小血管炎诊断存在局限性，需要结合其他实验室检查结果共同确定。

自身免疫性血管炎包括巨细胞动脉炎与原发性中枢神经系统血管炎等，需要根据血管炎类型，在针对卒中进行抗血小板药物治疗的基础上，加用激素或免疫抑制剂，并建议对该类患者进行多学科随访^［159］。

感染性血管炎病因包括水痘带状疱疹病毒、HIV、结核分枝杆菌、梅毒螺旋体与隐球菌等。治疗感染性血管炎及肿瘤性血管炎相关卒中，除了应用抗栓药物等预防卒中再发相关药物外，还需要对原发病进行积极治疗^［159］。

（七）抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）

APS的发病率约为2/10万人年^［303］，男女比例大约是1∶5^［304］，其主要特征是动静脉血栓或高危妊娠并发症伴有抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPLs）持续存在，目前诊断标准正在更新^［305］。aPLs阳性是50岁以下中青年人初发缺血性卒中的独立危险因素^［306］，大约13%的APS患者以卒中作为最初发病的临床表现^［304］。目前还没有专门针对卒中患者的抗血栓干预试验，临床专家共识倾向于使用维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists，VKA）进行抗凝治疗^［307］，INR的目标范围为2.0~3.0^{［308,309］}。多项研究结果显示新型口服抗凝药物增加动脉血栓及卒中复发的风险，尤其是对于aPLs三重阳性（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白-I抗体）或有过动脉血栓史的高风险患者^{［310, 311, 312］}。

近期的阿哌沙班用于APS患者血栓事件二级预防试验（Apixaban for the Secondary Prevention of Thrombosis Among Patients With Antiphospholipid Syndrome，ASTRO-APS）共纳入48例APS患者，经过1年的随访，接受阿哌沙班治疗的患者卒中的发生率（6/23）高于接受华法林治疗的患者（0/25），提示在APS患者的卒中二级预防中阿哌沙班疗效不及华法林，但有限的样本量及试验方案的两次更改限制了该试验结论的可靠性^［313］。在更多的试验如利伐沙班用于APS患者卒中预防试验（Rivaroxaban in Stroke Patients with APS，RISAPS，NCT03684564）以及直接口服抗凝剂治疗血栓性APS患者的国际注册研究（International Registry of Thrombotic APS Patients Treated With Direct Oral Anticoagulants，OBSTINATE，NCT04262492）等，提出在明确直接口服抗凝剂在APS治疗中的作用之前，不推荐新型口服抗凝药物用于APS患者血栓事件的二级预防^［307］。

（八）癌症

卒中和癌症都是我国发病率高的疾病。据文献报道，约15%癌症患者可合并卒中，住院期间病死率更高。癌症患者发生卒中的机制包括癌症细胞直接转移侵犯和血液高凝状态所致的栓塞性卒中等。其中血液高凝状态是导致癌症患者发生缺血性卒中最常见的原因。不同类型癌症造成缺血性卒中的机制可能不同，建议未来完善癌症疾病谱与卒中的队列关系研究，明确不同癌症发生卒中的类型和病因。癌症相关缺血性卒中常表现为累及多血管床流域的典型影像学征象、D-二聚体升高、纤维蛋白降解产物增多、C-反应蛋白增高与肿瘤标志物升高等。

癌症合并缺血性卒中的常用抗栓药物包括低分子肝素、维生素K拮抗剂（华法林）和新型口服抗凝剂，但是都缺乏高质量RCT支持。最近发表的关于急性静脉血栓栓塞患者的荟萃分析数据显示，癌症患者使用新型口服抗凝剂显示出与低分子肝素同样的抗凝效果，而且比华法林有更多的优越性，比如更短的半衰期^［314］。ROCKET AF研究的亚组分析结果显示，合并癌症的心房颤动患者使用利伐沙班与华法林相比，有相似的卒中、系统性栓塞（HR=0.52，95%CI 0.22~1.21）及非致死性出血风险（HR=1.09，95%CI 0.82~1.44）^［315］。ARISTOTLE研究亚组分析比较了合并癌症的心房颤动患者使用阿哌沙班与华法林的有效性（HR=1.09，95%CI 0.53~2.26）和安全性（HR=0.76，95%CI 0.45~1.29），得到了比较一致的结果^［316］。在包含了3项RCT的亚组分析、1项回顾性队列研究和1项病例对照研究的荟萃分析结果显示，心房颤动合并癌症患者使用新型口服抗凝剂显示出比华法林更好的有效性（卒中、系统性栓塞、深静脉血栓和全因死亡）和更高的安全性（主要器官出血）^［317］。

五、其他特殊情况的卒中二级预防管理

（一）合并未破裂颅内动脉瘤

未破裂颅内动脉瘤的总体破裂风险为每年0.05%~2.00%。日本的1项观察性研究结果显示，在374例缺血性卒中患者中，MRA检查发现3.5%有未破裂动脉瘤，这一比例与健康对照组差异无统计学意义，随访3个月未观察到动脉瘤破裂^［318］。韩国1项观察性研究结果显示，314例缺血性卒中患者中，DSA检查发现6.1%~6.6%的患者有未破裂动脉瘤。女性、高龄患者相对多发。这些患者接受抗栓治疗，随访2年未观察到动脉瘤破裂，有动脉瘤患者与无动脉瘤患者的临床结局无明显差异^［319］。我国1项观察性研究结果显示，4033例缺血性卒中患者中，MRA检查发现6.5%的患者有未破裂动脉瘤，随访3个月有动脉瘤患者与无动脉瘤患者的临床结局无明显差异^［320］。美国1项观察性研究结果显示，2013例缺血性卒中患者中，4.7%发现合并未破裂动脉瘤，在吸烟的高血压女性中，合并率为11.1%，在长达4.5年的随访中，仅1例发生了破裂，发生率为2.3/1000人年。该研究也汇总了19个此类队列，发现在12781例缺血性卒中或症状性颈动脉狭窄患者中，未破裂动脉瘤合并率为5.1%，蛛网膜下腔出血发生率为4.6/1000人年^［321］。1项国际多中心前瞻性研究结果显示，在120例接受静脉溶栓治疗的缺血性卒中患者中，有6.7%的患者合并有未破裂动脉瘤，出现症状性颅内出血的比例在有/无未破裂动脉瘤两组间无明显差异^［322］。

（二）颅内出血后抗栓药物的使用

缺血性卒中或TIA患者继发颅内出血后能否启动或何时重启抗栓药物缺乏循证医学证据。脑出血后重启或停止抗栓治疗随机试验（REstart or Stop Antithrombotics Randomised Trial，RESTART）是1项旨在探讨服用抗栓药物脑出血患者重启抗血小板治疗进行二级预防的大规模、多中心RCT^［323］，纳入537例自发性脑出血患者，发生脑出血时正在服用抗栓药物（抗血小板或抗凝治疗），将患者随机分为干预组（重启抗血小板治疗）和对照组（避免抗血小板治疗），患者随机分组的中位时间为76 d，主要终点为再发症状性脑出血的比例。研究结果显示：平均随访期2年时，干预组主要终点事件的比例为4%（12/268），对照组为9%（23/268），校正风险比为0.51（95%CI 0.25~1.03，P=0.06）；干预组严重出血事件比例为7%，对照组为9%，两组之间差异无统计学意义（P=0.27）；干预组缺血性事件比例为15%，对照组为14%，两组之间差异无统计学意义（P=0.92）。RESTART研究在将随访延长到7年时得到了同样的结果^［324］。Murthy等^［325］整合了美国麻省总医院脑出血登记（n=1 854）等3个自发性脑出血队列（n=2801）数据并进行分析，发现自发性脑出血后7~39 d启动抗血小板治疗是安全的，未增加患者90 d的病死率或不良预后比例。

六、中成药

中成药在我国广泛用于缺血性卒中的防治，但缺乏高质量的临床研究证据。1项多中心、随机、安慰剂对照的临床试验结果显示，在常规缺血性卒中二级预防策略的基础上加用灯盏生脉胶囊，能降低缺血性卒中复发率且未增加出血等严重的不良事件^［326］。目前还有疏血通预防栓塞性卒中复发的大型RCT（临床试验注册号：NCT03090113），其研究结果尚未公布。缺血性卒中患者可考虑使用中药补充治疗进行二级预防，以减少中长期的缺血性卒中复发、残疾与死亡^{［326, 327, 328］}。需要进一步开展高质量的中药制剂用于降低卒中复发等二级预防机制的基础研究以及临床疗效与安全性的RCT。

七、二级预防药物依从性与长期管理

各国指南所推荐的缺血性卒中和TIA的治疗建议只有在良好的依从性下才能更好地发挥效果，带来患者临床结局的改善。但国内外研究结果显示，有超过1/3~1/2的患者未长期使用二级预防药物。良好的依从性主要取决于医疗服务体系、医院、医生和患者等因素。在医疗体系层面，美国“跟着指南走”项目和我国的“中国卒中中心联盟”项目通过在医疗体系内建立基于自愿登记的卒中医疗质量持续监测和改进系统，显著提升了对指南推荐建议的依从性，改善了缺血性卒中/TIA医疗服务质量^{［1，329］}。在医院和医生层面，中国的“金桥工程”［Intervention to Bridge the Evidence-based Gap in Stroke Care Quality（GOLDEN BRIDGE-AIS）］和巴西“BRIDGE-Stroke”（Brazilian Intervention to Increase Evidence Usage in Practice-Stroke）均通过整群RCT证实，多层面的干预措施（包括临床路径、预先设定的诊疗方案、质量协调员监督、关键绩效指标监测和持续反馈）等可提升院内针对指南推荐建议的依从性，改善患者结局^{［330, 331］}。在患者层面，中国的SMART（Standard Medical Management in Secondary Prevention of Ischemic Stroke in China）研究结果提示，采用基于指南的标准化二级预防干预在一定程度上可提高患者1年时的药物依从性^［332］。新西兰的1项研究证实，回归社区的患者在接受初级医疗服务时，基于TIA和卒中电子决策支持系统的应用可将患者按照危险分层进行药物治疗和生活方式干预，能显著提升患者对指南推荐治疗措施的依从性并降低3个月卒中复发风险^［333］。另外，对患者的长期管理，除了规范的二级预防之外，还应重视患者的心理支持和社会支持^［334］。

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