提示
前言
神经肿瘤是颅内常见病，主要包括神经上皮肿瘤、脑膜瘤、转移瘤及淋巴瘤等。从483期开始将刊发“第二轮神经肿瘤系列”，与同道共享，欢迎大家批评指正和交流讨论。
病例简介
患者女，58岁，曾因“突发头痛伴言语不清10小时”就诊于外院，CT提示左侧额颞皮质下脑内血肿（外院术前影像无法得到），急诊行“脑内血肿清除术+大脑病损切除术”，术中清除血肿时见左额叶血肿旁异常组织。呈鱼肉样。术后磁共振影像如下（图1）。
术后病理
胶质母细胞瘤，IDH野生型（WHO 4级）。
免疫组化：Ki67（30%），GFAP（+），SY（+），Oligo2（+），NEUN-1（-），P53（-），EGFRvIII（-），PTEN（-），IDH（-），ATRX（-），MGMT（-），CyclinD1（-），PR（-），SSTR2（-），EMA（-），S-100（-），CD34（-）；原位杂交检查提示1p36区基因缺失。
肿瘤分子检测：TERT基因C228T突变，MGMT基因启动子甲基化，EGFRvIII阳性，7号染色体扩增，10号染色体缺失。术后替莫唑胺同步放化疗（总剂量60Gy，2021-12-16~2022-01-26）。
术后放疗（60Gy/30fr）放疗期间进行每日75mg/m²替莫唑胺同步化疗。
参与的首个临床试验
患者术后参与了一项替莫唑胺+电场治疗的临床试验（2022-03-15入组肿瘤电场治疗仪EFE-G100辅助替莫唑胺对比单独使用替莫唑胺治疗新发性胶质母细胞瘤的前瞻性、开放、随机、平行对照的多中心研究；ChiCTR2000034706）。术后13.8个月头颅磁共振增强扫描提示在左侧侧脑室前角复发（图2）。根据ChiCTR2000034706的方案，患者仍继续接受替莫唑胺+电场治疗，直至磁共振灌注成像确认肿瘤复发（2023-09-27）终止电场治疗。
CAR-T细胞治疗
患者于2023-10-24入组张建民主任课题组牵头的一项“靶向B7-H3的CAR T细胞治疗复发性胶质母细胞瘤”临床试验（NCT04077866）。患者至今分别接受12次自体靶向B7-H3的CAR T细胞治疗，回输方式为经Ommaya储液囊向脑室内回输，各次输注剂量如表1所示。
该患者中回输细胞过程中曾出现发热和呕吐副反应。给予相应对症处理。
首次回输后第25天和第54天，复查磁共振显示肿瘤继续进展。回输后第117天后，强化范围逐渐减少，至回输后255天，已不见片状强化病灶，少量线样强化区域为低灌注病灶，考虑为瘢痕组织，因此判定肿瘤完全缓解（图3，4）。
患者于2025-01-26停止接受CAR T细胞治疗和其他抗肿瘤治疗。此后多次复查均无明显影像学进展表现。
首次注射CAR T细胞后，外周血中多种细胞因子较基线水平上升较高，后续注射后细胞因子没有明显增加，但是多次注射后，一些细胞因子再次明显（图5）而脑脊液中多种细胞因子也有类似的趋势（图6）。而脑脊液中的CAR拷贝数则在重复输注8次（回输后147日）后达到峰值（图7）。目前患者仍在持续随访当中。
讨论
本病例是本临床试验（NCT04077866）的一例完全缓解的病例。该患者为本临床试验第3例受试者，经过较低剂量的爬坡（1.0×106、3.0×106、1.0×107）后，证实该患者具有较理想的耐受性，每4周给予高剂量(1.0×107）经脑室注射的CAR T细胞，在首次回输后的2个月内，肿瘤有增大趋势。从回输后第4个月开始，肿瘤体积逐渐减小，至回输后258天，磁共振已无明确可见的肿瘤信号。在侧脑室旁有少量增强信号，经磁共振灌注成像，证实其为低灌注区域，推测增强部分是瘤床的瘢痕组织。接受回输18次后，患者停止回输CAR T细胞，每4周进行影像学随访。截至回输后426日未见肿瘤复发征象。
患者血液中和脑脊液中的细胞因子水平在开始三次（剂量爬坡阶段）均为较高水平，且患者出现发热等副反应，同检测结果吻合。在后续较大剂量的维持治疗中，血液的细胞因子水平反而维持在一个较低的水平，有几项细胞因子如IL-2、IL-4、TNF-alpha，在高剂量维持治疗后的4-5次后，方上升到较高水平。而脑脊液中的细胞因子水平，在起始治疗中水平较高，在维持治疗中，仅在回输后的1-2天达到较高水平，而到下一个周期时，降至基线水平。同样在维持治疗的几个周期后，峰值水平也变高。脑脊液中的CAR拷贝数，同样显示出延迟出现的峰值。我们推测可能和回输4-5次后记忆性T细胞的形成，导致特异性免疫增强有关。
以上现象说明：1）重复经脑室内注射靶向B7-H3的CAR T细胞，可在部分病例中致肿瘤完全缓解，2）脑脊液中的细胞因子水平不能维持在一个较高的水平，但是在数次回输之后，其峰值水平可增高。因此我们认为：在现有技术条件下，对于脑室内注射抗胶质母细胞瘤的CAR T细胞，可能有效清除肿瘤细胞，但是其作用因子不能持续较长时间，因此需要反复输注，而且在反复输注多次后，可能因为记忆性T细胞的产生，形成更高的细胞因子峰值，从而增加杀伤肿瘤的效应。
CAR T细胞自研发以来，经历了从第一代到第四代的多次迭代，每一代的改进都旨在提升其抗肿瘤效果和应用范围。第一代CAR T细胞仅包含识别肿瘤抗原和CD3ζ信号域，虽然能激活T细胞，但容易功能耗竭且持久性差[1]；第二代CAR T细胞加入单一共刺激信号域（如CD28或4-1BB），显著增强了T细胞的活性和持久性，成功用于血液系统肿瘤治疗[2]；第三代CAR T细胞在此基础上再增加一个共刺激信号，提高增殖和效应功能[3]；第四代CAR T细胞进一步整合基因编辑功能，使其能分泌细胞因子调节肿瘤微环境，增强针对实体瘤的疗效[4]，但设计更加复杂，安全性仍需深入研究。
后续针对胶质母细胞瘤的CAR T细胞治疗技术，可能出现更多元化的技术改进，如Xia等通过从头设计的肽替代CAR分子中的ScFv段，可以增加与抗原的亲和力，并减少因ScFv段相互作用力，防止CAR T细胞在没有抗原刺激的情况下激活并过早衰竭[5]。Feng等报道，使用IL-4通过代谢重编程，可以激活耗竭T细胞，并增加终末耗竭T细胞在肿瘤微环境中的富集和抗肿瘤杀伤活性[6]。Sutherland等开发的通用型CAR T细胞，不需要提取自身T细胞，这样大大减低了制备的成本和时间[7]。
小结
参考文献
往期回顾
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